Un fármaco combinado con colesterol aumenta su potencia hacia dianas genéticas en los primeros hallazgos
Originalmente escrito por el Institute of Science Tokyo y publicado en phys.org el 12 de octubre de 2026
editado por Swati Mestri, revisado por
Robert Egan
Las terapias con ácidos nucleicos, como los oligonucleótidos
antisentido (ASOs), han surgido como plataformas prometedoras para tratar
una variedad de enfermedades que antes eran difíciles de tratar,
incluidas las neurológicas.
En la última década, los fármacos ASO han sido
aprobados en todo el mundo para la esclerosis lateral amiotrófica hereditaria y
la atrofia muscular espinal. Estos fármacos se administran
directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante punción lumbar,
un método conocido como administración intratecal, que les permite llegar al
cerebro y la médula espinal.
Los ASO son cadenas cortas, sintéticas y
monocatenarias de ácidos nucleicos (ácido desoxirribonucleico o ácido
ribonucleico (ARN)) diseñadas para unirse a un ARN específico en el
cuerpo. Al unirse al ARN, las ASO pueden detener, reducir o modificar la
producción de proteínas causantes de enfermedades. A pesar de su precisión,
las terapias actuales de ASO enfrentan desafíos tanto en cuanto a eficacia
como en seguridad.
La potencia conlleva compensaciones de seguridad
Para funcionar como fármacos, los ASO requieren
modificaciones químicas que mejoren su estabilidad y captación celular. Un
diseño ampliamente utilizado presenta una columna vertebral
fosforotiooática (PS) combinada con una modificación 2′-O-metoxietilo (MOE),
que mejora la potencia. Sin embargo, los ASOs PS-MOE pueden
causar efectos neurotóxicos, incluyendo sedación tras administración
intratecal.
En cambio, los ASO de fosforodiamidato morfolino
oligomero (PMO) son más seguros, incluso a dosis altas, pero tienen
menor potencia, requiriendo administración frecuente y aumentando la carga
del paciente.
Combinando PMO, ARN y colesterol
Para abordar estos problemas, un equipo de investigación
liderado por el Dr. Mitsugu Yanagidaira, el Dr. Tetsuya Nagata y
el Dr. Takanori Yokota del Departamento de Neurología y Ciencias
Neurológicas, Escuela de Posgrado de Ciencias Médicas y Dentales, Instituto
de Ciencia de Tokio (Science Tokyo), Japón, ha desarrollado una
plataforma de ácidos nucleicos que logra tanto alta eficacia como seguridad.
El mismo grupo de investigación había desarrollado
previamente oligonucleótidos heterodúplex (HDOs) basados en PMO y
demostrado su eficacia en todo el cuerpo, incluidos los músculos
esquelético y cardíaco, así como en el sistema nervioso central al cruzar la
barrera hematoencefálica, en un modelo murino de distrofia muscular de
Duchenne.
Basándose en esta base, el presente estudio aplicó la
tecnología HDO basada en PMO al sistema nervioso central y avanzó aún
más la tecnología mediante la administración intratecal.
"En este estudio, diseñamos una plataforma mejorada
de ácidos nucleicos, combinando oligonucleótidos heterodúplex (HDO) con PMO
y su ARN complementario, y conjugándolo aún más con el colesterol, creando Chol-HDO[PMO]",
explica Yanagidaira.
Sus hallazgos fueron publicados en la revista Nature
Communications el 22 de diciembre de 2025.
Mayor potencia sin efectos secundarios notables
Los investigadores probaron las capacidades de empalme y
bloqueo de traslación del HDO (Chol-HDO[PMO]) conjugado con colesterol en
modelos murinos administrándolo en el LCR. Los resultados mostraron que el
Chol-HDO[PMO] superó a los ASO convencionales con las químicas PS-MOE o PMO
tanto en inhibición de la traducción como en modulación del empalme,
logrando un aumento de potencia de hasta 16 veces. Los efectos
terapéuticos también fueron duraderos.
El chol-HDO[PMO] no causó efectos secundarios notables
como neurotoxicidad aguda, pérdida de peso o reacciones inmunes, que son
problemas comunes en muchos fármacos antisentido actuales. Además, los
investigadores descubrieron que al sustituir la cadena PMO por columnas
alternativas de productos químicos dentro de la misma arquitectura HDO alteraba
notablemente la eficacia. Este hallazgo sugiere que se podrían
desarrollar terapias aún más eficaces y seguras refinando aún más la
estructura química.
Las lipoproteínas del LCR ayudan a administrar el
tratamiento
Estudios mecanicistas revelaron que el Chol-HDO[PMO]
logra una mayor potencia al unirse a lipoproteínas en el LCR,
aprovechándolas como vectores eficientes de liberación. "Se sabe
que las lipoproteínas del LCR están asociadas con el transporte lipídico en el
cerebro, lo que sugiere que explotarlas puede mejorar la administración de
agentes terapéuticos a través del sistema nervioso central", señala
Yanagidaira.
Destacando el impacto más amplio de esta plataforma,
Yanagidaira añade: "Dado que Chol-HDO[PMO] puede diseñarse para atacar
una amplia gama de genes mediante un diseño adecuado de secuencias, tiene
un gran potencial para el desarrollo de terapias eficaces y seguras para
muchas enfermedades genéticas que afectan al sistema nervioso central."
Esta investigación sienta las bases para una nueva
plataforma terapéutica de ácidos nucleicos, ofreciendo tratamientos más seguros
y eficaces para las enfermedades neurológicas.
Detalles de publicación
Mitsugu Yanagidaira et al., Morpholino–ARN duplex exhibe una
actividad antisentido estérica robusta, sostenida y segura mediante inyección
intracerebroventricular e intratecal, Nature Communications (2025). DOI:
10.1038/s41467-025-66765-x
Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por el Instituto de
Ciencia de Tokio
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