Las placas de beta amiloide deterioran la función de la microglía en la enfermedad de Alzheimer

La desregulación del metabolismo lipídico en la enfermedad de Alzheimer provoca una acumulación de lípidos en la microglía, lo que reduce la capacidad de las células inmunitarias para eliminar las placas beta amiloides.

Escrito originalmente por Shelby Bradford, PhD, en The Scientist, el 18 de agosto de 2025.

 

Las placas beta amiloides dañan las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores han demostrado que también desregulan el metabolismo lipídico en la microglía, deteniendo la función fagocítica de las células. Crédito de la imagen: ©iStock.com, Miyako Nakamura

Aunque las placas beta amiloides son el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer (EA), investigaciones recientes sugieren que no son los únicos responsables de este trastorno neurodegenerativo. Los estudios de asociación del genoma completo y los datos de secuenciación del ARN indican que las microglías, las células del cerebro similares a Pac-Man que limpian los residuos y podan las neuronas innecesarias, también son importantes.1,2

Gaurav Chopra, neurocientífico e inmunólogo de la Universidad de Purdue, y su equipo querían saber cómo afectan las placas beta amiloide a la microglía. Aunque la microglía es inicialmente fundamental para aislar y eliminar estas placas, la activación inflamatoria sostenida promueve el daño celular y la microglía pierde su capacidad de fagocitar las placas con la edad.3,4 Sin embargo, los mecanismos que subyacen a estos efectos son poco conocidos.

En un estudio publicado en Immunity, Chopra y su equipo demostraron que las placas beta amiloides inducen la acumulación de gotas lipídicas en la microglía, lo que conduce a una reducción de su función fagocítica y su actividad en la eliminación de placas.5 Estos hallazgos arrojan luz sobre el papel del metabolismo lipídico en la función de la microglía durante la EA y ofrecen nuevas vías potenciales para el tratamiento terapéutico.

Utilizando un ratón modelo de EA, los investigadores compararon primero el contenido de proteínas y lípidos en la microglía entre ratones con EA y ratones de tipo salvaje (WT) en momentos tempranos (dos a tres meses) y tardíos (cinco a siete meses). Aunque los ratones machos de ED de más edad mostraron un cierto aumento del contenido lipídico en comparación con sus homólogos WT, los investigadores observaron que solo las ratonas de ED de entre cinco y siete meses de edad presentaban un aumento significativo del contenido lipídico en su microglía en comparación con las ratonas WT de la misma edad. Llegaron a la conclusión de que la ED causaba efectos específicos por edad y sexo en la acumulación de lípidos en la microglía.

Cuando analizaron estos lípidos con espectrometría de masas, identificaron 105 lípidos, en su mayoría regulados a la baja, en la microglía femenina con EA en comparación con la microglía femenina WT, aunque las especies de triacilgliceroles, que forman los núcleos de las gotas lipídicas, habían aumentado. «Eso nos llevó a pensar: «¿Cuál es la conexión entre el amiloide y las gotas lipídicas en la microglía?», dijo Priya Prakash, coautora del estudio y actualmente investigadora postdoctoral en la Universidad de Nueva York.

Investigaciones anteriores demostraron que muchos genes implicados en el metabolismo lipídico son factores de riesgo para la EA.6 Además, las respuestas inflamatorias prolongadas aumentan la acumulación de gotas, en particular en la microglía.7 Si bien los investigadores han estudiado ampliamente la acumulación de gotas lipídicas en trastornos de otros órganos, «en el cerebro no se sabía muy bien cuál era el papel de la acumulación de lípidos», afirmó Chopra.

Para empezar a responder a esta pregunta, Chopra y su equipo estudiaron la distribución de la microglía rica en lípidos en el cerebro de ratones. Observaron un aumento de las gotas lipídicas en el hipocampo de cerebros con EA, y la densidad de estas células con las gotas se correlacionaba con la densidad de placas. El equipo observó patrones similares en cerebros humanos.

Al ver esta relación entre las gotas lipídicas y las placas de beta amiloide, los investigadores estudiaron si estos factores alteraban la función microglial. Cuando trataron la microglía aislada con β amiloide, el contenido de gotas lipídicas solo aumentó en la microglía de ratones WT, no en la de ratones con EA. Sin embargo, utilizando una sonda fluorescente para rastrear la entrada de β amiloide en los lisosomas, el equipo demostró que la microglía de los ratones con EA tenía una actividad fagocítica disminuida, lo que sugiere que la exposición prolongada al as placas β amiloides provoca cambios perjudiciales en la función de la microglía.

Las placas beta amiloides inducen la acumulación de lípidos en la microglía tanto en modelos de ratones de la enfermedad de Alzheimer como en los cerebros de personas que padecían la enfermedad. Chopra Lab

«Esto respalda la idea de que tal vez el beta amiloide de la placa sea un factor. Yo diría que no excluye la posibilidad de que se produzcan cambios en la inflamación y la formación de especies reactivas de oxígeno en el lugar de la placa, pero tal vez podría indicar que el [beta amiloide], por sí solo, es importante», afirmó Nicholas Fitz, neurocientífico de la Universidad de Pittsburgh que no participó en el estudio. Sin embargo, añadió: «¿Está [la acumulación de gotas lipídicas] relacionada con el inicio de la progresión de la patología y facilita la progresión, o se trata de un fenotipo en fase terminal que se observa más adelante, cuando ya se ha producido un daño considerable?».

Para estudiar más a fondo cómo afecta el beta amiloide al estado metabólico de la microglía, los investigadores aislaron microglía de ratones WT y la expusieron al beta amiloide. Una hora después de la exposición, observaron un aumento del contenido de ácidos grasos libres de cadena larga. Sin embargo, a las 24 horas, el perfil lipídico cambió, de modo que los triglicéridos fueron la especie más regulada al alza.

Teniendo en cuenta las vías enzimáticas implicadas en la síntesis de triglicéridos, el equipo se centró en la diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2), una enzima que cataliza el último paso de la síntesis de triacilgliceroles. Observaron que esta proteína aumentaba en la microglía más cercana a las placas de beta amiloide tanto en ratones como en humanos con EA.

«La DGAT2 es una proteína realmente especial, no porque la hayamos publicado nosotros, sino porque en realidad no se acumula en gran medida en los tejidos sanos», afirmó Chopra. Y añadió: «Esto también ofrece una perspectiva muy importante para el descubrimiento de fármacos».

Para explorar el potencial de la DGAT2 como diana farmacológica, los investigadores trataron la microglía in vitro con un inhibidor de la DGAT2. Aunque observaron una disminución del contenido lipídico total tanto en las células WT como en las de EA, tras tratar la microglía con beta amiloide, el inhibidor solo siguió disminuyendo el contenido de gotas lipídicas en las células WT, mientras que el contenido lipídico de la microglía EA no se vio afectado. Sin embargo, este tratamiento aumentó la función fagocítica en la microglía EA, lo que se ilustra con el aumento de la beta amiloide que entra en el lisosoma.

Al observar estas respuestas microgliales in vitro, recurrieron a ratones para estudiar los efectos de la degradación de la DGAT2. Tras una semana de tratamiento, este degradador redujo la cantidad de placa beta amiloide y el contenido de gotas lipídicas en la microglía de ratones con EA. También redujo el daño neuronal, como lo indica la disminución de un marcador de axones degenerados.

Rada Koldamova, neurocientífica traslacional de la Universidad de Pittsburgh que no participó en el estudio, también investiga el papel del metabolismo lipídico en la enfermedad de Alzheimer. Junto con Fitz, su grupo demostró anteriormente que algunos lípidos ayudan al transporte de beta amiloide a la microglía para promover la eliminación de placas. «No podemos estar 100 % seguros de que estos cambios que se observan y se señalan aquí no sean el resultado del aumento de la función de la microglía [y] del estrés al que se ve sometida para fagocitar el amiloide», afirmó.

El equipo de Chopra está investigando actualmente el efecto de estos lípidos acumulados en las neuronas y el sistema inmunitario del cerebro, así como la forma en que la composición de las gotas lipídicas influye en la patología de la enfermedad.

Referencias

1. Hollingworth P, et al. Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2011;43(5):429-435.
2. Keren-Shaul H, et al. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer’s disease. Cell. 2017;169(7):1276-1290.E17.
3. Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388-405.
4. Krabbe G, et al. Functional impairment of microglia coincides with beta-amyloid deposition in mice with Alzheimer-like pathology. PLoS ONE. 2013;8(4):e60921.
5. Prakash P, et al. Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer’s disease. Immunity. 2025;58(6):1536-1552.e8.
6. Fitz NF, et al. Phospholipids of APOE lipoproteins activate microglia in an isoform-specific manner in preclinical models of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2021;12(1):3416.
7. Marschallinger J, et al. Lipid-droplet-accumulating microglia represent a dysfunctional and proinflammatory state in the aging brain. Nat Neurosci. 2020;23(2):194-208.

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