Una enzima común asume un papel sorprendente en la prevención del cáncer

Publicado originalmente por Justin Jackson, Phys.org, el 19 de mayo de 2025

Editado por Sadie Harley, revisado por Robert Egan

Modelo de trabajo que revela el papel de ALDH4A1 en el mantenimiento de un complejo MPC activo para la importación mitocondrial de piruvato y la entrada en el ciclo TCA. Crédito: Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke y de la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest han identificado ALDH4A1, una enzima mitocondrial metabolizadora de prolina, como tercer componente estructural del complejo mitocondrial transportador de piruvato (MPC). Formando un ensamblaje trimérico con MPC1 y MPC2, ALDH4A1 mantiene la integridad de MPC y facilita la importación de piruvato a las mitocondrias.

La importación mitocondrial de piruvato es un paso crítico en el metabolismo energético celular, ya que vincula la glucólisis citosólica con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Las alteraciones de esta vía pueden favorecer la proliferación de células cancerosas al aumentar el piruvato citosólico e impulsar el metabolismo glucolítico, un fenómeno a menudo asociado con el efecto Warburg.

Comprender cómo el complejo MPC regula la importación de piruvato puede revelar vulnerabilidades metabólicas en el cáncer.

MPC1 y MPC2, las subunidades centrales del complejo mitocondrial transportador de piruvato, sirven de conducto para la entrada de piruvato en las mitocondrias. Hasta ahora no se había observado la identificación de componentes reguladores adicionales.

En el estudio « ALDH4A1 funciona como un componente activo del complejo MPC que mantiene la importación mitocondrial de piruvato para la entrada en el ciclo TCA y la supresión tumoral. », publicado en Nature Cell Biology, los investigadores emplearon la reconstitución de proteoliposomas, PAGE azul nativo y ensayos de coinmunoprecipitación para investigar si ALDH4A1 funciona como componente estructural del complejo MPC.

Los ensayos de espectrometría de masas y co-inmunoprecipitación identificaron interacciones entre ALDH4A1 y las subunidades mitocondriales transportadoras de piruvato MPC1 y MPC2. Se cuantificó la captación de piruvato y el consumo de oxígeno reveló la eficiencia de acoplamiento mitocondrial.

La inmunotransferencia y la inmunofluorescencia confirmaron la expresión proteica y la localización mitocondrial. Los modelos de xenoinjerto subcutáneo en ratones desnudos evaluaron el crecimiento tumoral en condiciones de knockdown y sobreexpresión de ALDH4A1.

La pérdida de ALDH4A1 promovió in vitro los fenotipos de las células cancerosas, incluidas la proliferación y la migración, e indujo la transformación en agar blando, lo que indica un crecimiento independiente del anclaje.

Los modelos de xenoinjerto demostraron además la función supresora de tumores de ALDH4A1: la sobreexpresión de ALDH4A1 restringía el volumen tumoral y su supresión favorecía el rápido crecimiento tumoral.

El tratamiento con el inhibidor de MPC UK5099 interrumpió la interacción entre ALDH4A1 y el complejo MPC, dejando intactos los dímeros MPC1/2, lo que sugiere la posibilidad de uso farmacológico de la interfaz ALDH4A1-MPC.

Los hallazgos sitúan a ALDH4A1 como un componente estructural del complejo mitocondrial de transporte de piruvato, ampliando su papel más allá del metabolismo de la prolina para incluir la importación de piruvato y la entrada en el ciclo TCA. Al mantener la integridad del MPC y el transporte de piruvato, ALDH4A1 limita la acumulación citosólica de piruvato y mitiga la reprogramación metabólica asociada a la tumorigénesis.

Dirigirse a la actividad reguladora de ALDH4A1 dentro del complejo MPC puede ser prometedor para futuras intervenciones metabólicas en el cáncer. Es necesario seguir investigando para explorar estrategias terapéuticas e implicaciones metabólicas más amplias.

Información adicional: Che-Chia Hsu et al, ALDH4A1 functions as an active component of the MPC complex maintaining mitochondrial pyruvate import for TCA cycle entry and tumour suppression, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8

Publicado en la revista: Nature Cell Biology

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