Un nuevo estudio sobre el procesamiento de proteínas podría tener implicaciones para el Alzheimer y algunos tipos de cáncer

Publicado originalment por Katherine Fenz, Universidad Rockefeller, el 5 de junio de 2025

editado por Lisa Lock, revisado por Andrew Zini

Estructura tridimensional criomicroscópica de VCP (azul y morado) unida a tres promotores VCPIP1 (rojo, naranja y amarillo). Crédito: Laboratorio Kapoor

Las células sanas descomponen constantemente proteínas y construyen otras nuevas con la ayuda de enzimas llamadas «desdobladoras», porque desenredan las proteínas marcadas para su destrucción o reciclaje. Ahora, un nuevo estudio de microscopía electrónica demuestra cómo la VCP, una de estas desdobladoras, interactúa físicamente con las enzimas de eliminación de etiquetas, llamadas DUB.

Los hallazgos muestran cómo estas dos enzimas trabajan en tándem para procesar proteínas, y pueden tener implicaciones para el estudio de enfermedades como las relacionadas con la neurodegeneración. La investigación se ha publicado en la revista Journal of Cell Biology.

«La disfunción de la VCP está relacionada con trastornos neurodegenerativos, como el Alzheimer», afirma la primera autora, Lauren Vostal, estudiante de posgrado en el laboratorio de Tarun Kapoor y actualmente científica sénior en Boehringer Ingelheim. «El hecho de poder observar el contacto físico entre la VCP y las DUB puede proporcionar información sobre cómo estas dos enzimas se coordinan para regular la degradación de las proteínas».

Desplegamiento y corte

Las células mantienen la proteostasis, un delicado equilibrio entre el número de proteínas presentes, mediante una serie de mecanismos coordinados que garantizan que las tasas de síntesis y degradación se mantengan en consonancia. Dado que ciertas proteínas no pueden degradarse hasta que se despliegan, las desplegadoras como la VCP desempeñan un papel crucial en este sistema.

Una vez que una proteína es marcada para su degradación o reciclaje, la VCP la pasa a través de su poro central. Allí, si la proteína está destinada a ser reciclada, debe perder su marca funcional; si va a ser destruida, al menos parte de la marca debe permanecer intacta.

Los investigadores sospechaban desde hacía tiempo que las DUB desempeñaban un papel en la eliminación de estas etiquetas. Pero, aunque estudios anteriores habían detallado cómo se enhebran los sustratos a través de la VCP, el último paso —cómo interactúa la VCP con las DUB para coordinar ese recorte final— seguía siendo un misterio.

«Es necesaria una comunicación precisa entre estas enzimas», afirma Kapoor. «Si la etiqueta se eliminara antes del desdoblamiento, se impediría cualquier procesamiento de la proteína. Por eso era importante que lo entendiéramos».

Kapoor, Vostal y sus colegas comprendieron que obtener imágenes de la VCP en un complejo con una DUB sería un paso importante para descubrir cómo coordina la VCP la degradación de las proteínas, una cuestión apremiante, dado que la VCP se sobreexpresa en los cánceres y muta en los trastornos neurodegenerativos. Si la desregulación de este sistema está relacionada con las enfermedades de agregación de proteínas, una mejor comprensión de su estructura y mecanismo podría ayudar a los investigadores a diseñar fármacos para combatirlo.

Un modelo de procesamiento de proteínas

En busca de un modelo estructural de las interacciones entre VCP y DUB, el equipo utilizó fotometría de masa de molécula única para demostrar que VCP forma un complejo estable con una DUB llamada VCPIP1 en solución. Esta técnica resultó especialmente útil porque permitió al equipo evaluar la fuerza de unión, la estequiometría (estudio de las relaciones cuantitativas entre reactivos y productos en una reacción química) y los efectos de mutaciones o truncamientos específicos.

«Este método de fotometría de masa aún no se utiliza de forma generalizada, pero está en auge», afirma Vostal. «Es una herramienta fácil de aprender y nos proporcionó resultados que no habríamos podido obtener tan rápida y claramente con otros métodos».

A continuación, el equipo recurrió a la criomicroscopía electrónica y a una serie de ensayos bioquímicos, con los que analizó más a fondo la interacción entre VCP y VCPIP1, lo que finalmente dio lugar a dos estructuras del complejo y demostró que la actividad DUB de VCPIP1 se estimula en presencia de VCP.

Comenzó a surgir un modelo de cómo VCP y DUB pueden unirse para regular el procesamiento de proteínas. Hasta tres moléculas de VCPIP1 pueden unirse a un solo hexámero de VCP, posicionando sus sitios catalíticos debajo del poro central de VCP, justo donde emergen las proteínas desplegadas. Es una disposición perfecta: VCP se encarga del despliegue y VCPIP1 recorta las etiquetas solo después de este paso.

Mejor aún, el VCP fue capaz de activar el VCPIP1 incluso sin utilizar ATP como fuente de energía, lo que sugiere que su interacción física por sí sola es suficiente para potenciar la actividad enzimática. El equipo también descubrió que cuando una tercera molécula de VCPIP1 se une al VCP, remodela el complejo para dejar espacio a las etiquetas plegadas, un paso importante, ya que el VCPIP1 solo puede cortar una etiqueta una vez que se ha replegado tras pasar por el poro.

Se trata de un marco convincente que podría tener implicaciones para los fármacos dirigidos a enfermedades de agregación de proteínas, como el Alzheimer. Sin embargo, el modelo aún no se ha demostrado. Kapoor y sus colegas solo han observado la interacción de las dos enzimas por sí solas, sin la presencia de un sustrato etiquetado. En futuros estudios, planean añadir el tipo de proteína que VCP normalmente desplegaría, para ver si el complejo VCP-VCPIP1 sigue comportándose como se predijo cuando realmente realiza su función.

«Ahora que sabemos que esta interacción entre VCP y una DUB puede ocurrir, ¿puede el sustrato unirse cuando la DUB está unida?», pregunta Vostal. «Esa es la siguiente pregunta fundamental de la investigación».

Más información: Lauren E. Vostal et al, Structural insights into the coupling between VCP, an essential unfoldase, and a deubiquitinase, Journal of Cell Biology (2025). DOI: 10.1083/jcb.202410148

Información de la revista: Journal of Cell Biology

Facilitado por Rockefeller University

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