Los científicos descubren nuevos impulsores moleculares del Alzheimer

Publicado originalmente por The Scripps Research Institute, el 22 de mayo de 2024

Un diminuto tubo de vidrio (arriba a la izquierda) representa el registro de electrodos de una neurona humana excitadora de Alzheimer, generada mediante modernas técnicas con células madre (azul oscuro, en la punta del tubo). Crédito: Scripps Research

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU., al menos 5,8 millones de estadounidenses padecen actualmente la enfermedad de Alzheimer, que es la forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer no tiene cura, en parte porque los científicos aún no conocen a fondo sus causas. Pero un nuevo estudio del Scripps Research arroja luz sobre los factores moleculares que podrían contribuir a la progresión del Alzheimer.

En el estudio, publicado en Advanced Science, los investigadores utilizaron una nueva técnica para estudiar células cerebrales vivas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Midiendo la actividad eléctrica de neuronas individuales y los niveles de proteínas en su interior, los científicos descubrieron nuevas moléculas relacionadas con el Alzheimer. La esperanza es que estas moléculas puedan ser el objetivo de fármacos para tratar o ralentizar la progresión de la enfermedad neurodegenerativa en el futuro.

La estrecha colaboración entre los profesores del Scripps Research, entre ellos el neurólogo clínico Stuart Lipton, MD, Ph.D., el experto en proteínas John Yates, III, Ph.D., y el bioinformático Nicholas Schork, Ph.D., (que también es director adjunto y profesor distinguido de medicina cuantitativa en el Instituto de Investigación Genómica Traslacional, o TGen) ha permitido a los científicos desarrollar esta proeza biotecnológica.

"Para mí era alucinante que pudiéramos tomar una célula, medir su actividad eléctrica en el orden de una millonésima de una millonésima de amperio y, a continuación, examinar miles de proteínas dentro de esa misma célula para encontrar las proteínas que impulsan la actividad eléctrica anormal relacionada con el Alzheimer", afirma Lipton, autor principal del estudio, que también es Catedrático de la Step Family Foundation y codirector del Neurodegeneration New Medicines Center del Scripps Research. "Pero lo bonito de este método es que nos permite descubrir nuevas dianas para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas".

Investigaciones anteriores de Lipton y otros han demostrado que ciertas neuronas se vuelven hiperactivas en los cerebros de las personas con Alzheimer, enviando señales eléctricas más fuertes o más frecuentes de lo habitual. Las pruebas sugieren que esta hiperactividad (también conocida como hiperexcitabilidad) contribuye al deterioro cognitivo asociado al Alzheimer.

En el nuevo trabajo, Lipton y sus colegas desarrollaron un sistema que permite a los científicos realizar mediciones precisas de células cerebrales concretas y comparar las afectadas por Alzheimer con otras células sanas. El grupo de Lipton, que ya había desarrollado métodos para medir con precisión la actividad eléctrica de las neuronas, se asoció con Yates para utilizar la espectrometría de masas con el fin de identificar los niveles de más de 2.250 proteínas en cada célula nerviosa. La espectrometría de masas puede identificar y cuantificar las proteínas de las células, pero estos análisis se han realizado tradicionalmente sobre colecciones masivas de células. Los últimos avances están permitiendo realizar mediciones a nivel unicelular.

En el nuevo sistema, conocido como Patch-Clamp/Proteómica unicelular (sc), se utiliza un diminuto tubo de vidrio lleno de una solución salina como electrodo para medir la actividad eléctrica de una célula y, a continuación, se extrae la célula para estudiar las proteínas con espectrometría de masas.

"Este enfoque nos permite relacionar las perturbaciones de las funciones eléctricas con los acontecimientos moleculares en las neuronas, lo que constituye una aplicación apasionante de la proteómica", afirma Yates.

Los científicos analizaron los patrones eléctricos y los niveles de proteínas de unas 150 neuronas y luego utilizaron herramientas computacionales -aplicadas por Schork- para encontrar asociaciones entre la hiperexcitabilidad y los niveles anormales de proteínas. Identificaron cerca de 50 proteínas que estaban presentes en niveles más altos o más bajos en las células de Alzheimer hiperexcitables en comparación con las células sanas.

"Algunas de estas proteínas ya se sabía que estaban asociadas al Alzheimer, pero muchas no", afirma Lipton.

Las proteínas estaban implicadas en funciones muy diversas de las neuronas, como el control de los electrones de los radicales libres (moduladores redox), el metabolismo energético y la inflamación. Quince de las proteínas destacaban por tener niveles particularmente altos o bajos en las neuronas de Alzheimer, y el grupo de Lipton está planeando estudios de seguimiento de algunas de estas moléculas.

También tiene previsto ampliar el uso de scPatch-Clamp/Proteomics para la detección de fármacos, probando si los posibles medicamentos contra el Alzheimer corrigen tanto la hiperexcitabilidad de las neuronas como los niveles anormales de proteínas. Está correlacionando estos hallazgos con experimentos en grupos más grandes de células cerebrales obtenidas de pacientes con Alzheimer, conocidos como organoides cerebrales o "minicerebros".

"Una célula no siempre cuenta toda la historia", explica Lipton. "Parte de la disfunción en el Alzheimer tiene que ver con la forma en que las células interactúan entre sí, así que si podemos repetir este tipo de estudio en un organoide minicerebral, podríamos hacer descubrimientos adicionales".

Lipton señala que este método podría aplicarse al descubrimiento de fármacos para otras enfermedades cerebrales.

"Este nuevo enfoque de la medicina personalizada -basado en la expresión de proteínas y la actividad eléctrica de una sola neurona de Alzheimer- podría revolucionar el descubrimiento de fármacos no sólo para esta enfermedad, sino también para otras enfermedades neurológicas, que se han quedado muy rezagadas con respecto a otras áreas terapéuticas", añade.

Además de Lipton y Yates, los autores del estudio son Swagata Ghatak, Jolene K. Diedrich, Maria Talantova, Henry Scott, Meetal Sharma y Matthew Albertolle, de Scripps Research; y Nivedita Bhadra y Nicholas J. Schork, de The Translational Genomics Research Institute (el profesor Schork tiene un nombramiento conjunto en Scripps Research).

Más información: Swagata Ghatak et al, Single‐Cell Patch‐Clamp/Proteomics of Human Alzheimer's Disease iPSC‐Derived Excitatory Neurons Versus Isogenic Wild‐Type Controls Suggests Novel Causation and Therapeutic Targets, Advanced Science (2024). DOI: 10.1002/advs.202400545

Información de la revista: Advanced Science

Proporcionado por The Scripps Research Institute

Artículo original