Un equipo de científicos consigue revertir la placa amiloide de Alzheimer en modelos animales, al aumentar la actividad de un canal iónico clave

Publicado originalmente por Delthia Ricks, Medical Xpress, el 30 de agosto de 2023

 Crédito: Pixabay/CC0 Public Domain

Según un equipo de neurobiólogos chinos, perder la actividad de un canal iónico clave en el cerebro puede contribuir a la acumulación de una proteína devastadora y tóxica, responsable de los grupos de placas que se acumulan en la enfermedad de Alzheimer.

Sorprendentemente, este equipo también ha demostrado, al menos en estudios con modelos animales, que esta proteína, un sello distintivo clave de la enfermedad de Alzheimer, puede disminuir en el cerebro vivo mediante la manipulación de un canal iónico.

La proteína sospechosa es beta-amiloide, que se vuelve omnipresente en el tejido cerebral de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El β amiloide tóxico y viscoso se acumula entre las neuronas formando placas e interrumpe la función de estas células vitales del cerebro. El canal iónico se conoce simplemente como TRPM7 y puede contribuir a la acumulación de β amiloide tóxico cuando el canal en sí deja de funcionar correctamente, según científicos del Laboratorio Estatal Clave de Neurobiología Médica de la Universidad de Fudan en Shanghai.

"La agregación tóxica de β amiloide en las neuronas está implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer", afirmó el autor principal del estudio Shimeng Zhang, publicado en la revista Science Signaling. Zhang es parte de un gran equipo que realiza investigaciones actualmente sobre la actividad del canal iónico TRPM7 en el laboratorio de Shanghai.

El canal TRPM7 estudiado por Zhang y sus colegas es un poro especial en la membrana de las neuronas, que permite el paso de iones cargados desde el entorno celular externo al santuario interno de la célula. El canal TRPM7 está implicado en la captación de cationes divalentes, como Zn2+, Mg2+ y Ca2+. El canal iónico, por lo tanto, ayuda a dar forma a las actividades celulares críticas, como la excitabilidad, la plasticidad y el metabolismo.

Pero TRPM7 es una proteína de doble función que es tanto un canal iónico como una quinasa. Por difícil que sea imaginarlo, este componente complejo en la membrana neuronal es también una enzima, una quinasa, que cataliza la transferencia de grupos fosfato de alta energía de potentes moléculas de ATP para proporcionar la energía necesaria para las actividades energéticas que involucran TRPM7. El mal funcionamiento de los canales iónicos TRPM7 se ha relacionado no solo con la enfermedad de Alzheimer sino también con otras enfermedades neurodegenerativas, según han demostrado los estudios.

En una parte del estudio, el equipo integrado por Zhang y sus colegas examinó el tejido cerebral humano, encontrando que la cantidad de TRPM7 era sustancialmente baja en muestras de cerebro postmortem tomadas de pacientes con enfermedad de Alzheimer y también en dos modelos diferentes de ratón a los que se les había inducido la patología β amiloide.

Zhang y sus colegas confirmaron en su investigación que perder la actividad del canal iónico TRPM7 puede contribuir a la acumulación de proteínas amiloides tóxicas en la enfermedad de Alzheimer. Sus hallazgos también pueden proporcionar un vínculo mecanicista entre la pérdida de TRPM7 y la patología amiloide en pacientes afectados por esta enfermedad que “roba la mente.”

Los científicos de Shanghai no solo revelaron en su investigación que la cantidad deTRPM7 es inferior en enfermos de Alzheimer, sino que el equipo también realizó una serie de experimentos con modelos de ratones y demostró que una menor cantidad de TRPM7 en las membranas celulares tenía como resultado la acumulación de β amiloide.

Muy conscientes de que TRPM7 es una proteína de doble funcionamiento (canal iónico y  quinasa), el equipo se planteó una pregunta engañosamente simple: ¿Qué pasa si aumentamos la cantidad de TRPM7 de longitud completa (canal iónico más quinasa) en un grupo de animales y proporcionamos al otro grupo una cantidad abundante sólo de la parte de quinasa de la molécula?

Los científicos aumentaron la cantidad de TRPM7 de longitud completa en un grupo de ratones envejecidos que fueron criados para estudiar la presencia de β amiloide en su tejido cerebral, sobreexpresándola sustancialmente. En este experimento, el equipo descubrió que al aumentar la cantidad de moléculas TRPM7 de longitud completa, pudieron restaurar la formación de sinapsis y la función cognitiva de los ratones. La porción quinasa de la molécula se conoce como M7CK.

En animales más jóvenes se introdujo la porción de quinasa sola, también sobreexpresada. Cuando se probó M7CK en esta cohorte, la quinasa activó directamente una cascada de actividades. Por ejemplo, la proteasa, MMP14, promovió la degradación y eliminación del β amiloide. La quinasa en realidad ayudó a barrer el β amiloide destructivo de los cerebros de estos animales. Así pues, el equipo, al menos en el laboratorio, había encontrado una manera de restaurar la actividad sináptica y la función cognitiva en un grupo de ratones y la eliminación de la β amiloide tóxica en el otro.

"Encontramos que la actividad quinasa de TRPM7 es importante para estimular la degradación de la β amiloide", informó Zhang. "Se observó también que la expresión de TRPM7 disminuía en muestras de tejido del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y en dos modelos de ratón con EA. La sobreexpresión de TRPM7 de longitud completa o de su dominio quinasa funcional M7CK, en cultivos de neuronas del hipocampo de ratones, evitó la pérdida de sinapsis inducida por Aβ exógena.

La sobreexpresión de M7CK mantenía la función cognitiva en ratones jóvenes presintomáticos y restauraba la formación de sinapsis y la función cognitiva en ratones envejecidos. Otros estudios revelaron que M7CK activaba directamente la enzima MMP14, que suscitó la degradación y eliminación de la β amiloide.

Aunque la nueva investigación parece muy prometedora, la comunidad científica mundial tiene aún que pronunciarse definitivamente respecto a si las placas amiloides son una causa de la enfermedad. Aunque claramente tóxicas para el cerebro, podría ser que las formaciones de placas ocurran después de una serie más sutil de eventos nocivos que aún no se han descubierto.

Además, otra proteína, conocida simplemente como tau, forma filamentos fibrosos insolubles en el cerebro que se acumulan como ovillos neurofibrilares. Si bien algunos científicos han propuesto que las placas son una posible causa de la enfermedad, otros han argumentado a favor de tau.

En última instancia, su sinergia también puede contar una historia más profunda sobre la génesis del Alzheimer. Juntas, las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares de tau crean las placas y ovillos, distintivos de la enfermedad.

El Alzheimer también se ha relacionado con una serie de variantes genéticas diferentes, pero la mayoría de los casos ocurren "esporádicamente", lo que significa que no es posible asociar el trastorno con una causa específica. Y ya sean genéticas o esporádicas, el hecho es que las placas amiloides pegajosas son una característica definitoria del trastorno para el cual no existe cura. Solo en los Estados Unidos, los costes totales de atención médica relacionados con este trastorno ascienden a 355.000 millones de dólares al año, según muestran los datos de la Asociación del Alzheimer.

Según la Organización Mundial de la Salud, a menos que se encuentre una cura, se espera que el trastorno sobrecargue los sistemas mundiales de atención médica para 2050, debido al envejecimiento inexorable de la población.

"Nuestros resultados muestran que la patología [de la enfermedad de Alzheimer] se asocia con una reducción en la expresión de TRPM7 y que mantener la expresión normal de su dominio quinasa es suficiente para reducir la acumulación de β amiloide, proteger la densidad sináptica y prevenir o revertir déficits de memoria", concluyó Zhang.

Más información: Shimeng Zhang et al, La actividad de la quinasa TRPM7 induce la degradación del β amiloide para revertir los déficits sinápticos y cognitivos en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer, Science Signaling (2023). DOI: 10.1126/scisignal.ade6325

Información de la revista: Science Signaling

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