El ADN codifica los patrones del sueño: las variantes genéticas que hay detrás de las diferentes pautas del sueño

Identificar las mutaciones que subyacen a los rasgos inusuales del sueño puede proporcionar información sobre la biología del sueño y la función circadiana en los seres humanos.

Escrito por Sneha Khedkar en The Scientist, el 25 de agosto de 2025

En la década de 1990, una mujer acudió al neurólogo especialista en sueño Christopher Jones, de la Universidad de Utah, con una queja inusual. Se quedaba dormida muy temprano por la noche y se despertaba a las 2 de la madrugada. Su extraño horario de sueño le impedía pasar tiempo de calidad con sus seres queridos.

Cuando le contó a Jones que otros miembros de su familia tenían un patrón de sueño similar, él sospechó que se trataba de una causa genética. Con la esperanza de obtener algunas respuestas, se puso en contacto con Louis Ptáček, neurogenetista humano de la Universidad de Utah. Sospechaban que la mujer padecía el síndrome del sueño de fase avanzada: una afección en la que a las personas les resulta difícil permanecer despiertas por la noche y se despiertan muy temprano por la mañana, sin poder volver a conciliar el sueño. Sin embargo, los científicos no comprendían la biología subyacente de la enfermedad.₁

Encontrar una familia con este rasgo fue «emocionante», afirmó Ptáček, que ahora trabaja en la Universidad de California, San Francisco (UCSF). «Con los rasgos familiares, podemos utilizar la genética para identificar el gen causante y la mutación o variante genética causante».

En 1999, Jones y Ptáček examinaron a personas de la familia de la mujer y descubrieron el patrón de herencia de esta afección, a la que denominaron síndrome familiar del sueño de fase avanzada.₂ Finalmente, los investigadores se unieron a Ying-Hui Fu, genetista humano y científica del sueño de la UCSF, para investigar la genética de este tipo de trastornos del sueño. Su investigación no solo ha respondido a preguntas sobre esta afección, sino que también ha proporcionado información sobre la biología del sueño y la función circadiana.

El ADN codifica los rasgos del sueño

Para investigar si el patrón de sueño característico de la mujer que acudió a Jones tenía un aspecto familiar, Jones y Ptáček evaluaron a personas afectadas y no afectadas de su familia. Su análisis reveló que las personas afectadas heredaban los genes responsables del rasgo de forma autosómica dominante.₂

A continuación, junto con Fu, los investigadores se propusieron identificar las variantes genéticas responsables del patrón de sueño. Analizaron cómo las personas de su familia heredaban el patrón de sueño a lo largo de las generaciones para cartografiar la ubicación de los genes subyacentes al rasgo. Basándose en esto, lo redujeron a una mutación sin sentido en el gen análogo humano de un gen de las moscas de la fruta que se sabe que altera el período circadiano.₃ Cuando los investigadores modificaron genéticamente ratones para que portaran esta variante, los animales mostraron un patrón de fase avanzada del sueño.₄

«Cuando... le dijimos a esta mujer [que se acercó a Jones con su queja]... que habíamos encontrado la mutación que afectaba a ella y a su familia, se emocionó mucho», recuerda Fu. Tras años de incertidumbre, por fin entendió por qué no podía quedarse despierta hasta tarde. «Acudió a todos los programas de entrevistas y, básicamente, nos hizo publicidad».

Esta publicidad pronto tuvo un efecto bola de nieve: miles de personas se acercaron a los investigadores en busca de respuestas sobre comportamientos similares relacionados con el sueño. Interactuar con tanta gente fue revelador, dijo Ptáček, porque los investigadores se dieron cuenta de que muchas de las personas que se ponían en contacto con ellos estaban, de hecho, contentas con sus horarios de sueño. «Algunos se sienten virtuosos por ser madrugadores y aprovechar el momento; otros simplemente son indiferentes», dijo Ptáček. Esto llevó al equipo de investigación a renombrar la tendencia como un «rasgo» en lugar de la etiqueta inicial de «síndrome» o «trastorno». Ptáček explicó: «Se puede considerar un trastorno, pero solo cuando causa problemas al sujeto».

Con el tiempo y tras examinar a más personas, los investigadores identificaron más genes y sus variantes subyacentes al rasgo familiar de fase de sueño avanzada._5-7 La generación de ratones con las variantes específicas les ayudó a comprender mejor el mecanismo por el cual las mutaciones dan lugar a fenotipos distintos. Su investigación reveló que algunas mutaciones alteraban el período circadiano, de modo que los relojes biológicos de las personas funcionaban en menos de las 24,2 horas promedio, mientras que otras mutaciones daban lugar a que las personas tuvieran diferentes sensibilidades.

Los retos y el futuro del estudio de la genética del sueño

Los estudios realizados con Drosophila, un importante organismo modelo para estudiar el ritmo circadiano, han proporcionado información vital sobre los mecanismos moleculares que controlan el reloj biológico. Sin embargo, investigar los mismos mecanismos en las personas ha resultado difícil.

Fu señaló que las personas viven con horarios diferentes en comparación con los organismos modelo, que se mantienen en entornos fijos. Eliminar las señales ambientales o artificiales, como las luces, los horarios de las comidas y el ejercicio, que afectan al comportamiento del sueño, para comprender mejor la biología circadiana humana es un reto. A pesar de estos obstáculos, la investigación de Fu y Ptáček ha revelado importantes diferencias entre la regulación del ciclo circadiano en los seres humanos y en las moscas de la fruta.₅

Según Ptáček, comprender el mecanismo de control circadiano en los seres humanos puede tener enormes implicaciones. «Toda nuestra biología está vinculada a nuestro reloj», afirmó. El ritmo circadiano influye en el sistema inmunológico, la salud gastrointestinal y el metabolismo de los medicamentos, entre otras cosas, y la alteración del reloj interno puede causar problemas de salud._8-10

«Estoy imaginando medicamentos, nuevos y mejores medicamentos, que podrían derivarse de la comprensión de la biología que nos permitiría hacer [algunos] ajustes en nuestro reloj interno... para que las personas pudieran adaptarse a su entorno, después de viajar, cuando [trabajan] en el turno de noche», afirmó Ptáček.

Para Fu, el objetivo es sencillo. «Quiero poder ayudar a todo el mundo a dormir bien por la noche», afirmó.

Referencias:

1. Voderholzer U, et al. Case report: Treatment of a patient with sleep phase advance disorder with phototherapy. Wien Med Wochenschr. 1995;145(17-18):470-472.
2. Jones CR, et al. Familial advanced sleep-phase syndrome: A short-period circadian rhythm variant in humans. Nat Med. 1999;5(9):1062-1065.
3. Toh KL, et al. An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science. 2001;291(5506):1040-1043.
4. Xu Y, et al. Modeling of a human circadian mutation yields insights into clock regulation by PER2. Cell. 2007;128(1):59-70.
5. Xu Y, et al. Functional consequences of a CKIδ mutation causing familial advanced sleep phase syndrome. Nature. 2005;434(7033):640-644.
6. Kurien P, et al. TIMELESS mutation alters phase responsiveness and causes advanced sleep phase. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(24):12045-12053.
7. Webb JM, et al. CACNA1D is a circadian gene and causes familial advanced sleep phase. Proc Natl Acad Sci USA. 2025;122(23):e2424387122.
8. Wang C, et al. The circadian immune system. Sci Immunol. 2022;7(72):eabm2465.
9. Voigt RM, et al. Circadian rhythms: A regulator of gastrointestinal health and dysfunction. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;13(5):411-424.
10. March S, et al. Autonomous circadian rhythms in the human hepatocyte regulate hepatic drug metabolism and inflammatory responses. Sci Adv. 2024;10(17):eadm9281.

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