Una ratio de proteínas podría predecir la progresión de la enfermedad de Alzheimer con décadas de antelación

Escrito originalmente por Sahana Sitaraman, PhD, en The Sicentist, el 31 de marzo de 2025

Los biomarcadores actuales del deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer no funcionan bien. Ahora surge un predictor más potente.

Utilizando datos de más de 3.000 personas, los investigadores han descrito un nuevo biomarcador proteínico más sólido para predecir el deterioro cognitivo en individuos con enfermedad de Alzheimer. ©istock, wildpixel (Fuente. The Scientist).

En 1906, una mujer de 50 años murió en Alemania de una misteriosa enfermedad. Antes de morir, presentaba una combinación de síntomas que dejó perplejos a los médicos: pérdida progresiva de memoria, paranoia, confusión y agresividad. Un examen post mortem de su cerebro reveló la existencia de grupos anormales y haces de fibras enredadas. Este fue el primer caso documentado de enfermedad de Alzheimer, descrito con detalle por Alois Alzheimer, psiquiatra clínico y neuroanatomista. Su caracterización de la patología de la enfermedad se sigue utilizando para el diagnóstico de este trastorno neurodegenerativo. Los científicos saben ahora que los grumos son placas formadas por el fragmento de proteína beta-amiloide (Aβ) y los ovillos son acumulaciones anormales de la proteína tau dentro de las neuronas.

Aunque desde entonces los investigadores han avanzado mucho en el descubrimiento de los mecanismos de la enfermedad, algunos aspectos siguen sin estar claros. Las personas con enfermedad de Alzheimer pueden mostrar deterioro cognitivo -dificultades para pensar, tomar decisiones, aprender y recordar- entre los 40 y los 100 años de edad. La conversión del deterioro cognitivo leve en demencia puede producirse entre dos y 20 años después de la aparición de los primeros síntomas. Los médicos se basan en la aparición de placas de Aβ y ovillos de tau en el diagnóstico por imagen para predecir las probabilidades y el momento del deterioro cognitivo. Sin embargo, estos parámetros sólo explican entre el 20 y el 40 por ciento de la variación en la población, lo que los hace poco fiables.De hecho, algunas personas con placas Aβ mantienen capacidades cognitivas normales.

Ahora, basándose en análisis experimentales y de aprendizaje automático de datos recogidos durante décadas, una cohorte de investigadores ha informado de una posible firma para estimar la tendencia al deterioro cognitivo en individuos con enfermedad de Alzheimer temprana. Este predictor, que es independiente de los ovillos Aβ y tau, es un indicador significativamente más fuerte de deterioro cognitivo que los actuales biomarcadores gold-standard.

Para identificar las proteínas más relacionadas con la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo, Tony Wyss-Coray, neurólogo de Stanford Medicine, y sus colegas realizaron un análisis proteómico a gran escala (midiendo más de 7.000 proteínas por muestra) del líquido cefalorraquídeo de más de 3.000 personas con enfermedad de Alzheimer de Suecia, Finlandia y Estados Unidos. El equipo también tuvo acceso a información detallada sobre el estado cognitivo de las personas a lo largo de varios años, su edad, sexo, biomarcadores Aβ y tau, y genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Observaron cambios en la expresión de cientos de proteínas en relación con el deterioro cognitivo, siendo los más significativos las proteínas presentes en las conexiones neuronales, o sinapsis. Mediante el aprendizaje automático, los investigadores llegaron a una nueva firma del deterioro cognitivo: la relación entre dos proteínas sinápticas, YWHAG:NPTX2.

Wyss-Coray y su equipo observaron que un aumento de YWHAG:NPTX2 era un sólido predictor del deterioro cognitivo en todas las cohortes, lo que sugiere su uso potencial en entornos clínicos. Los individuos con un cociente YWHAG:NPTX2 elevado tenían un riesgo 15 veces mayor de sufrir deterioro cognitivo que aquellos con un cociente bajo. Cuando los investigadores compararon su rendimiento con el de los predictores utilizados actualmente -Aβ, tau o marcadores de neurodegeneración-, el cociente YWHAG:NPTX2 resultó sustancialmente mejor para estimar el riesgo de disfunción cognitiva. Además, los individuos con niveles elevados de ovillos de tau presentaban un cociente YWHAG:NPTX2 elevado, pero no ocurría lo mismo a la inversa, lo que indica que el cociente de estas proteínas cambia antes de que aparezcan los ovillos de tau en la enfermedad de Alzheimer.

El equipo quería saber si la proporción entre YWHAG y NPTX2 podía predecir la progresión de la enfermedad de Alzheimer en personas diagnosticadas o con riesgo genético de padecerla. Determinaron que YWHAG:NPTX2 empieza a aumentar 30 años antes de que se formen las placas y los ovillos. Aunque todas las personas mostraron un aumento relacionado con la edad en YWHAG:NPTX2, los individuos con genes asociados a la enfermedad de Alzheimer tuvieron un aumento más pronunciado en la proporción. En general, los síntomas de estas personas se manifestaron 20 años después del aumento de YWHAG:NPTX2.

Wyss-Coray y sus colegas especulan que el equilibrio de YWHAG:NPTX2, siendo una medida de la disfunción de las sinapsis, podría restablecerse actuando terapéuticamente sobre estas proteínas.

Referencias

1. Hippius H, Neundörfer G. The discovery of Alzheimer’s disease. Dialogues Clin Neurosci. 2003;5(1):101-108.
2. Dujardin S, et al. Tau molecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer’s disease. Nat Med. 2020;26(8):1256-1263.
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4. Oh HSH, et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med. 2025.

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