Una herramienta de inteligencia artificial (IA) desvela el misterio del plegamiento anómalo de proteínas que subyace a las enfermedades de Alzheimer y Parkinson

Publicado originalmente por la Universidad Rice, en https://medicalxpress.com, el 15 de abril de 2025

Diagrama esquemático de RibbonFold. Crédito: Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2501321122

Una novedosa herramienta de inteligencia artificial (IA) ha revelado cómo las proteínas se pliegan de forma anómala, formando estructuras dañinas, un avance clave para comprender trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer y el Parkinson.

El estudio, dirigido por Mingchen Chen, del Laboratorio Changping, y Peter Wolynes, de la Universidad Rice, presenta RibbonFold, un nuevo método computacional capaz de predecir las estructuras de las placas amiloides -fibras largas y retorcidas que se acumulan en el cerebro de los pacientes que sufren deterioro neurológico-.

El estudio se publica en Proceedings of the National Academy of Sciences.

RibbonFold está especialmente diseñado para estudiar las estructuras complejas y variables de las proteínas plegadas incorrectamente y no de las proteínas funcionales.

«Hemos demostrado que los códigos de plegamiento de la IA pueden limitarse incorporando un conocimiento físico del paisaje energético de las fibrillas amiloides para predecir sus estructuras», afirma Wolynes, catedrático de Ciencias de la Fundación D.R. Bullard-Welch y codirector del Centro de Física Biológica Teórica. «RibbonFold supera a otras herramientas de predicción basadas en IA, como AlphaFold, que se entrenaron sólo para predecir estructuras de proteínas globulares correctamente plegadas».

Eclipsar al patrón oro

RibbonFold se ha construido sobre los recientes avances en la predicción de estructuras proteicas basada en inteligencia artificial. A diferencia de herramientas como AlphaFold2 o AlphaFold3, que se entrenan con proteínas globulares de buen comportamiento, RibbonFold incluye restricciones adecuadas para captar las características en forma de cinta de las fibrillas amiloides. Los investigadores entrenaron el modelo utilizando datos estructurales existentes sobre fibrillas amiloides y, a continuación, lo validaron frente a otras estructuras de fibrillas conocidas excluidas deliberadamente del entrenamiento.

Los resultados demostraron que RibbonFold supera a las herramientas de inteligencia artificial existentes en este campo especializado y revela matices hasta ahora ignorados sobre la formación y evolución de los amiloides en el organismo. Y, lo que es más importante, sugiere que las fibrillas pueden empezar en una forma estructural pero cambiar a configuraciones más insolubles con el tiempo, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad.

«Las proteínas mal plegadas pueden adoptar muchas estructuras diferentes», afirma Wolynes. «Nuestro método muestra que los polimorfos estables probablemente ganarán con el tiempo al ser más insolubles que otras formas, lo que explica la aparición tardía de los síntomas». Esta idea podría reconfigurar la forma en que los investigadores abordan el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.»

Nueva frontera en el desarrollo de fármacos y más allá

El éxito de RibbonFold en la predicción de polimorfos amiloides puede marcar un punto de inflexión en la forma en que los científicos pueden abordar las enfermedades neurodegenerativas.

Al ofrecer un método escalable y preciso para analizar la estructura de los agregados proteicos dañinos, RibbonFold abre nuevas posibilidades para el desarrollo de fármacos. Los investigadores farmacéuticos pueden ahora, con mayor precisión, focalizar el diseño de fármacos en las estructuras de fibrillas más relevantes para la enfermedad.

«Este trabajo no sólo explica un problema sin resolver, sino que nos dota de las herramientas necesarias para estudiar sistemáticamente uno de los procesos más destructivos de la vida e intervenir en él», afirma Chen, coautor del estudio.

Más allá de la medicina, estos hallazgos aportan información sobre el autoensamblaje de proteínas, que podría influir en los biomateriales sintéticos. Además, el estudio resuelve un misterio crítico de la biología estructural: por qué proteínas idénticas pueden plegarse en múltiples formas que pueden causar enfermedades.

«La capacidad de predecir eficazmente los polimorfos amiloides podría guiar futuros avances en la prevención de la agregación de proteínas nocivas, un paso crucial para abordar algunos de los retos neurodegenerativos más acuciantes del mundo», afirma Wolynes.

Otros autores de este estudio son Liangyue Guo y Qilin Yu, junto con Di Wang y Xiaoyu Wu, del Laboratorio Changping.

Para más información: Liangyue Guo et al, Generating the polymorph landscapes of amyloid fibrils using AI: RibbonFold, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2501321122

Información de la revista: Proceedings of the National Academy of Sciences

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