El estudio de la estructura de los receptores quinasa acoplados a proteínas G podría ayudar a diseñar fármacos más eficaces
Publicado originalmente por Priyanka Naik, The Conversation, el 10 de marzo de 2025
Los tres dominios de las GRK semejan un “comecocos con coleta”. Aquí se muestra la GRK2. Crédito: Priyanka Naik, CC BY-ND
Cada célula del cuerpo depende de una comunicación precisa con otras células para funcionar correctamente. En el centro de este proceso se encuentran los interruptores moleculares que activan y desactivan las señales de comunicación en el cuerpo. Estas moléculas son actores clave en la salud y la enfermedad. Uno de estos interruptores moleculares es el receptor quinasa acoplado a la proteína G, abreviado GRK.
Desde la visión hasta la función cardiaca y el crecimiento celular, las GRK desempeñan un papel vital en el mantenimiento del equilibrio fisiológico. Cuando se alteran, pueden contribuir a enfermedades cardiovasculares, inflamatorias como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, neurodegenerativas como el Alzheimer y múltiples tipos de cáncer.
Su implicación en un amplio abanico de enfermedades convierte a las GRK en una atractiva diana farmacológica. Entre el 30% y el 40% de los fármacos comercializados actualmente se centran en estas proteínas. Sin embargo, diseñar fármacos que se dirijan selectivamente a GRK específicas es una tarea difícil. Al ser estructuralmente similares entre sí y a otras proteínas, las moléculas que se unen a una GRK podrían unirse también a muchas otras enzimas y provocar efectos secundarios no deseados.
Comprender mejor cómo interactúan las GRK con sus dianas puede ayudar a los investigadores a desarrollar mejores fármacos. Por eso mi trabajo en el Laboratorio Tesmer de la Universidad de Purdue se centra en descubrir más información sobre la estructura de las GRK.
¿Qué aspecto tienen las quinasas de receptores acoplados a proteínas G?
Lo que los investigadores saben sobre la estructura de las GRK ha avanzado considerablemente en las dos últimas décadas, revelando los intrincados mecanismos por los que funcionan.
La capacidad de observar físicamente las proteínas es muy útil para el desarrollo de fármacos. Ver la estructura de una proteína es como mirar un rompecabezas: se puede encontrar la pieza que falta conociendo su forma. Del mismo modo, conocer la forma de una proteína ayuda a los científicos a diseñar moléculas que encajen perfectamente en ella, haciendo que los fármacos sean más eficaces.
Las GRK constan de varios módulos, o dominios, que cumplen una función concreta. Juntos, estos módulos forman una estructura parecida a un comecocos con cola de caballo.
El dominio quinasa -el comecocos- es el centro catalítico donde la proteína realiza su principal función: añadir un grupo fosfato a su diana para controlar su actividad. Tiene dos subdominios, un lóbulo pequeño y otro grande, conectados por una bisagra que puede abrirse y cerrarse. Como Pac-Man, este dominio se cierra alrededor de los reactivos y se vuelve a abrir para liberar los productos.
El dominio RH -la cola de caballo- estabiliza el dominio quinasa. Guía y acopla la GRK a su proteína diana.
Los seres humanos tenemos siete GRK, cada una especializada en diferentes tejidos y funciones, y cada una con una estructura única. Algunas regulan la visión, mientras que otras afectan al cerebro, los riñones y las funciones inmunitarias, entre otras. Sus diferencias estructurales determinan cómo interactúan con sus dianas. Entender estas diferencias es clave para diseñar fármacos que puedan dirigirse selectivamente a cada una de ellas.
En 2003, los investigadores del laboratorio en el que trabajo descubrieron mediante una técnica llamada cristalografía macromolecular la primera estructura conocida de una GRK, concretamente la GRK2, que interviene en las funciones cardiacas y la proliferación celular. Para ello se bombardeó una muestra de GRK2 con rayos X y se rastreó el lugar donde rebotaban para determinar dónde se encontraba cada átomo de la proteína.
Estado actual de la investigación sobre la GRK
Al determinar cómo están dispuestos los tres módulos de GRK2 y dónde se unirían sus moléculas diana, mis colegas y yo podemos diseñar fármacos que interactúen fuertemente con GRK2.
Por ejemplo, en 2012, uno de mis colegas descubrió que el antidepresivo Paxil podía inhibir la GRK2. A partir de este descubrimiento, nuestro equipo diseñó fármacos con formas similares al Paxil para identificar los que inhiben eficaz y selectivamente la GRK2. El objetivo era desarrollar tratamientos que pudieran dirigirse a enfermedades relacionadas con la GRK2, como la insuficiencia cardiaca y el cáncer de mama, sin interferir con otras proteínas, minimizando así los efectos secundarios.
Tras determinar el aspecto del Paxil cuando se une a la GRK2, diseñamos una serie de compuestos derivados que encajaban mejor las piezas que faltaban en el rompecabezas en el lugar activo de la GRK2. Algunos de estos compuestos fueron capaces de bloquear mejor la GRK2 que el Paxil, mejorando la capacidad de contracción de las células musculares cardíacas. Aunque la investigación se encuentra aún en sus primeras fases, nuestros resultados sugieren que estos compuestos podrían utilizarse para tratar la insuficiencia cardíaca.
Una pieza importante que falta es el aspecto de GRK2 cuando se une a su objetivo primario en las células. Estos complejos proteínicos cambian mucho de forma, lo que dificulta mucho los métodos tradicionales de obtención de imágenes.
Sin embargo, los últimos avances en la obtención de imágenes han permitido determinar la estructura de estas moléculas. La microscopía electrónica criogénica, o crioEM, congela las proteínas y las bombardea con electrones para captar su estructura. Estos estudios han revelado hasta ahora el aspecto de GRK1 y GRK2 cuando se unen a dos proteínas diana diferentes, lo que ofrece una visión crítica de su funcionamiento.
La crio-EM fue objeto del Premio Nobel de Química de 2017.
Mi trabajo se centra en descubrir en qué se diferencia la función de GRK2 de la de GRK1. Estas proteínas desempeñan funciones fisiológicas diferentes: la GRK1 regula principalmente la visión, mientras que la GRK2 interviene en la función cardíaca y la proliferación celular. Identificar las diferencias estructurales entre las distintas GRK ayudará a los investigadores a diseñar fármacos que sólo actúen sobre la GRK de interés, evitando así efectos secundarios.
Combinando técnicas de imagen de vanguardia con décadas de investigación, los científicos de mi laboratorio y de otros esperan descubrir algún día todo el potencial terapéutico de las GRK y ofrecer tratamientos específicos para una amplia gama de enfermedades.
Proporcionado por The Conversation
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