Cómo contribuyen las células necróticas al proceso de regeneración del organismo
Publicado originalmente por Emily Packer, George Litchfield, eLife, el 25 de marzo de 2025
Un equipo de investigadores han arrojado nueva luz sobre cómo se reparan los tejidos del organismo tras el daño y la muerte prematura de sus células.
Su estudio en moscas de la fruta, que apareció por primera vez en eLife como Reviewed Preprint y se publica ahora como versión final, describe lo que los editores denominan descubrimientos fundamentales con pruebas sólidas de cómo las células moribundas (o necróticas) contribuyen a la regeneración de los tejidos a través de un mecanismo no caracterizado previamente. Sugiere que estas células desempeñan un papel en la señalización para que el organismo produzca otros tipos de células que intervienen en el control de la muerte celular natural y la inflamación, con hallazgos que pueden tener implicaciones para la reparación de heridas y la regeneración tisular.
A medida que nuestro cuerpo crece y se desarrolla, las células mueren de forma natural allí donde ya no son necesarias, en un proceso denominado apoptosis. Por otro lado, las células pueden dañarse y morir prematuramente debido a lesiones, enfermedades infecciosas u otros factores, en un proceso conocido como necrosis.
En la necrosis, la integridad de la membrana celular se hincha y se pierde por completo, lo que hace que el contenido celular se libere en el organismo y provoque una importante respuesta inflamatoria. Dado que los tratamientos de la necrosis se centran en procedimientos invasivos que suelen tener un éxito limitado, los investigadores afirman que es crucial comprender mejor sus efectos.
«Se sabe muy poco de la necrosis y de cómo afecta al tejido sano circundante durante la cicatrización de las heridas, lo cual es esencial para desarrollar métodos eficaces de tratamiento de este tipo de lesiones», afirma Robin Harris, autora de la correspondencia e investigadora principal de la Universidad Estatal de Arizona (EE.UU.).
«En cambio, gran parte de nuestros conocimientos proceden de modelos que implican formas reguladas de muerte celular como la apoptosis. Nuestro laboratorio estableció previamente un método para estudiar la regeneración inducida por necrosis en el disco imaginal del ala de la mosca de la fruta Drosophila, y reveló un fenómeno en el que las células situadas a distancia del lugar de la lesión señalan un aumento de la actividad de unas enzimas conocidas como caspasas que desempeñan funciones esenciales en la muerte celular regulada.
«Este proceso, denominado apoptosis inducida por necrosis, o NiA, es vital para la regeneración, y queríamos caracterizarlo más a fondo en este estudio».
Para ello, Harris y sus colegas realizaron una serie de estudios en líneas modificadas genéticamente de moscas de la fruta Drosophila melanogaster. Sus análisis consistieron en examinar dónde se produce la formación de NiA, cómo se regula y el papel que desempeña en el proceso de regeneración tisular tras una lesión.
El disco imaginal del ala de Drosophila es un conjunto de células tisulares de las larvas de mosca precursoras del ala. Las células comprenden diferentes identidades que reflejan las estructuras adultas que finalmente crean, entre ellas la bolsa, la bisagra y el notum. Anteriormente, el equipo descubrió que la NiA se produce en la bolsa lateral del disco alar al iniciarse la necrosis en la bolsa distal.
Para comprender mejor la formación y el papel del NiA en la regeneración, comprobaron si la aparición de necrosis en distintas zonas del disco conducía al NiA. Sus análisis revelaron una serie de hallazgos clave.
En primer lugar, hay zonas del disco que pueden morir por necrosis y liberar moléculas denominadas patrones moleculares asociados a daños (DAMPS) para desencadenar la reparación tisular. Y, en segundo lugar, la NiA se limita a la bolsa cuando se produce necrosis local, pero también puede inducirse en el notum cuando varias zonas del disco sufren necrosis. La capacidad de sufrir NiA refleja la desigual capacidad regenerativa del disco alar, ya que la NiA se produce principalmente en la bolsa alar, que es altamente regenerativa.
A continuación, el equipo estudió la relación entre este posicionamiento de la formación de NiA y su papel en el fomento de la regeneración. Su trabajo anterior demostró que la aparición de NiA coincide con la producción localizada -o proliferación- de células en la bolsa distal a las 18 horas de una lesión necrótica cerca de una herida, que persiste a las 24 horas de la lesión.
Sin embargo, sus investigaciones en momentos posteriores de la recuperación demostraron que la proliferación regenerativa sigue aumentando hasta las 36 y 48 horas de la regeneración, una fase del proceso significativamente más tardía de lo que habían observado anteriormente. Utilizando herramientas para rastrear la actividad de las caspasas y la muerte celular, demostraron que esto es posible porque una proporción de NiA sobrevive a la activación de las caspasas y persiste en fases tardías del proceso de regeneración.
«A diferencia de las células apoptóticas normales, que se eliminan rápidamente del disco alar, las formaciones de NiA persisten y aumentan en abundancia cuando la proliferación se localiza en la bolsa distal, a las 36, 48 e incluso 64 horas después de la lesión, cuando la regeneración se ha completado y la bolsa ha desaparecido.», afirma el coautor Jacob Klemm, antiguo estudiante de posgrado en el laboratorio Harris de la Universidad Estatal de Arizona, ahora investigador posdoctoral en la Universidad Duke de Carolina del Norte (EE.UU.).
«Por ello, denominamos a esta población de NiA persistentes y potencialmente no apoptóticas células NiCP (Necrosis-induced Caspase Positive) e investigamos su papel en el fomento de la proliferación».
Sus estudios revelaron un papel esencial de la caspasa, Dronc, en las células NiCP para promover esta proliferación tardía y la posterior regeneración del disco tras la necrosis. Dronc hace referencia a la caspasa iniciadora de la Drosophila, una proteína implicada en la apoptosis y otros procesos de desarrollo, y de la que se ha documentado previamente que promueve la proliferación en un proceso denominado proliferación inducida por apoptosis (AiP).
Como la AiP depende de la enzima JNK y de especies reactivas de oxígeno, que no están asociadas a NiA/NiCP, el equipo afirma que es posible que la función de Dronc en respuesta a la necrosis se produzca a través de un mecanismo distinto. De hecho, mientras que la actividad de Dronc en AiP se ve influida por su regulador DIAP1, sus análisis demostraron que Dronc desempeña un papel clave en la promoción de la proliferación regenerativa tras la necrosis, que no se ve afectada por este regulador. Por tanto, es probable que su función en la regeneración sea independiente de su contribución identificada en la apoptosis y al mecanismo AiP.
«En conjunto, nuestros últimos hallazgos sugieren un modelo en el que las lesiones necróticas inducen la actividad de la caspasa en las células incluso a distancia de una lesión», afirma la coautora Chloe Van Hazel, técnica del laboratorio Harris de la Universidad Estatal de Arizona. «Algunas de estas células sufren apoptosis independiente de JNK (NiA), mientras que otras sobreviven y promueven la proliferación y la regeneración a través de una novedosa función no apoptótica de Dronc en las células NiCP».
El equipo afirma que ahora se necesitan investigaciones futuras para comprender cómo los fenómenos que han identificado conducen a la regeneración tisular tras la necrosis
«Nuestros hallazgos refuerzan la idea de que aún queda mucho por comprender sobre la función de las caspasas en la reparación tisular», concluye Harris. «Por ahora, revelan una importante respuesta genética a la muerte celular que podría aprovecharse para aumentar la regeneración de las heridas necróticas».
Más información: Jacob W Klemm et al, Regeneration following tissue necrosis is mediated by non-apoptotic caspase activity, eLife (2025). DOI: 10.7554/eLife.101114.3
Información de la revista: eLife
Proporcionado por: eLife
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