Las bacterias del intestino humano rara vez actualizan sus sistemas de defensa CRISPR
Publicado originalmente por Anne Trafton, Massachusetts Institute of Technology, el 23 de diciembre de 202
Un estudio de bioingenieros del MIT ha aportado nuevos datos sobre cómo las bacterias del microbioma intestinal adaptan sus defensas CRISPR cuando se enfrentan a nuevas amenazas. Crédito: Donny Bliss, NIH
En el tracto digestivo humano hay billones de bacterias de miles de especies diferentes. Estas bacterias forman comunidades que ayudan a digerir los alimentos, repelen los microbios nocivos y desempeñan muchas otras funciones en el mantenimiento de la salud humana.
Estas bacterias pueden ser vulnerables a la infección por virus denominados bacteriófagos. Una de las defensas más conocidas de las células bacterianas contra estos virus es el sistema CRISPR, que evolucionó en las bacterias para ayudarlas a reconocer y trocear el ADN viral.
Un estudio realizado por bioingenieros del MIT ha revelado cómo las bacterias del microbioma intestinal adaptan sus defensas CRISPR cuando se enfrentan a nuevas amenazas. Los investigadores descubrieron que, mientras que las bacterias cultivadas en el laboratorio pueden incorporar nuevas secuencias de reconocimiento vírico con una frecuencia de una vez al día, las bacterias que viven en el intestino humano añaden nuevas secuencias a un ritmo mucho más lento: de media, una cada tres años.
Los resultados sugieren que el entorno del tracto digestivo ofrece muchas menos oportunidades de interacción entre bacterias y bacteriófagos que en el laboratorio, por lo que las bacterias no necesitan actualizar sus defensas CRISPR con mucha frecuencia. También plantea la cuestión de si las bacterias tienen sistemas de defensa más importantes que CRISPR.
«Este hallazgo es importante porque utilizamos terapias basadas en microbiomas, como el trasplante de microbiota fecal, para tratar algunas enfermedades, pero la eficacia es desigual porque los nuevos microbios no siempre sobreviven en los pacientes. Conocer las defensas microbianas frente a los virus nos ayuda a comprender lo que constituye una comunidad microbiana fuerte y sana», afirma An-Ni Zhang, antiguo postdoctorando del MIT y actual profesor adjunto de la Universidad Tecnológica de Nanyang.
Zhang es el autor principal del estudio, publicado en la revista Cell Genomics. Eric Alm, director del Centro de Informática y Terapéutica del Microbioma del MIT, profesor de bioingeniería y de ingeniería civil y medioambiental en el MIT, y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard, es el autor principal del artículo.
Exposición infrecuente
En las bacterias, CRISPR sirve como respuesta de memoria inmunitaria. Cuando las bacterias se encuentran con ADN viral, pueden incorporar parte de la secuencia a su propio ADN. Entonces, si vuelven a encontrarse con el virus, esa secuencia produce un ARN guía que dirige a una enzima llamada Cas9 para que corte el ADN viral, impidiendo la infección.
Estas secuencias específicas del virus se denominan espaciadores, y una sola célula bacteriana puede portar más de 200 espaciadores. Estas secuencias pueden transmitirse a la descendencia y también pueden compartirse con otras células bacterianas mediante un proceso denominado transferencia horizontal de genes.
Estudios anteriores habían descubierto que la adquisición de espaciadores se produce muy rápidamente en el laboratorio, pero el proceso parece ser más lento en entornos naturales. En el nuevo estudio, el equipo del MIT quería explorar con qué frecuencia se produce este proceso en las bacterias del intestino humano.
«Nos interesaba saber con qué rapidez este sistema CRISPR cambia sus espaciadores, concretamente en el microbioma intestinal, para comprender mejor las interacciones bacteria-virus dentro de nuestro cuerpo», explica Zhang. «Queríamos identificar los parámetros clave que influyen en la escala de tiempo de esta actualización de la inmunidad».
Para ello, los investigadores observaron cómo las secuencias CRISPR cambiaban con el tiempo en dos conjuntos de datos diferentes, obtenidos secuenciando microbios del tracto digestivo humano. Uno de estos conjuntos de datos contenía 6.275 secuencias genómicas que representaban 52 especies bacterianas, y el otro contenía 388 «metagenomas» longitudinales, es decir, secuencias de muchos microbios encontrados en una muestra, tomadas de cuatro personas sanas.
«Analizando esos dos conjuntos de datos, descubrimos que la adquisición de espaciadores es realmente lenta en el microbioma intestinal humano: Por término medio, una especie bacteriana tardaría entre 2,7 y 2,9 años en adquirir un único espaciador en nuestro intestino, lo cual es muy sorprendente porque nuestro intestino se enfrenta casi a diario a virus procedentes del propio microbioma y de los alimentos», explica Zhang.
Los investigadores construyeron entonces un modelo computacional que les ayudara a averiguar por qué el ritmo de adquisición era tan lento. Este análisis demostró que los espaciadores se adquieren más rápidamente cuando las bacterias viven en poblaciones de alta densidad. Sin embargo, el tracto digestivo humano se diluye varias veces al día, cada vez que se consume una comida. Esto expulsa algunas bacterias y virus y mantiene baja la densidad general, lo que hace menos probable que los microbios se encuentren con un virus que pueda infectarlos.
Otro factor puede ser la distribución espacial de los microbios, que, según los investigadores, impide que algunas bacterias se encuentren con virus con mucha frecuencia.
«A veces, una población de bacterias puede no encontrarse nunca o rara vez con un bacteriófago porque las bacterias están más cerca del epitelio en la capa mucosa y más lejos de una posible exposición a los virus», afirma Zhang.
Interacciones bacterianas
Entre las poblaciones de bacterias que estudiaron, los investigadores identificaron una especie -Bifidobacteria longum- que había adquirido espaciadores mucho más recientemente que otras. Los investigadores descubrieron que, en muestras de personas no emparentadas, que vivían en distintos continentes, B. longum había adquirido recientemente hasta seis espaciadores diferentes dirigidos a dos bacteriófagos de Bifidobacteria diferentes.
Esta adquisición se debió a la transferencia horizontal de genes, un proceso que permite a las bacterias obtener nuevo material genético de sus vecinas. Los resultados sugieren que estos dos virus pueden ejercer una presión evolutiva sobre B. longum.
«Se ha pasado muy por alto hasta qué punto la transferencia horizontal de genes contribuye a esta dinámica. Dentro de las comunidades de bacterias, las interacciones bacteria-bacteria pueden ser uno de los principales contribuyentes al desarrollo de la resistencia vírica», afirma Zhang.
Según los investigadores, el análisis de las defensas inmunitarias de los microbios puede ofrecer a los científicos una vía para desarrollar tratamientos específicos que sean más eficaces en pacientes concretos. Por ejemplo, podrían diseñar microbios terapéuticos capaces de defenderse de los tipos de bacteriófagos más prevalentes en el microbioma de esa persona, lo que aumentaría las probabilidades de éxito del tratamiento.
Resumen gráfico. Crédito: Cell Genomics (2024). DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100725
«Una cosa que podemos hacer es estudiar la composición viral en los pacientes, y entonces podemos identificar qué especies o cepas del microbioma son más capaces de resistir esos virus locales en una persona», dice Zhang.
Más información: An-Ni Zhang et al. CRISPR-Cas spacer acquisition is a rare event in human gut microbiome, Cell Genomics (2024). DOI: 10.1016/j.xgen.2024.100725. www.cell.com/cell-genomics/ful … 2666-979X(24)00354-9
Información de la revista: Cell Genomics
Proporcionado por: Massachusets Institute of Technology
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