Entendiendo el lenguaje de la interacción cerebro-músculo en la inflamación por covid, alzheimer
Los científicos identifican una vía de señalización que desencadena la fatiga muscular en respuesta a la inflamación del sistema nervioso o a infecciones como el SARS-CoV-2.
Publicado originalmente por Sneha Khedkar en The Scientist, el 21 de enero de 2025
ARRIBA: Una infección o inflamación del sistema nervioso desencadena vías de señalización cerebro-músculo que causan fatiga muscular. ©iStock, Chinnapong
En 2020, ante la escalada de la pandemia de COVID-19, muchas universidades cerraron o redujeron la capacidad de los laboratorios de investigación en un intento de limitar la propagación del virus. En la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en San Luis, al biólogo del desarrollo Aaron Johnson se le permitió tener a una persona en su laboratorio para mantener las cosas en marcha. Shuo Yang, entonces investigador postdoctoral que trabajaba en la biología del desarrollo muscular, se hizo cargo.
Inmunólogo de formación, Yang, ahora en la Universidad de Fudan, tenía curiosidad por saber más sobre el virus que estaba causando estragos en el mundo. Como su organismo modelo, la mosca de la fruta, no era susceptible por naturaleza al virus del SRAS-CoV-2, Yang generó una línea de moscas que expresaban una proteína del coronavirus llamada marco de lectura abierto 3a, u ORF3a, en sus cerebros para imitar la infección.1 Observó que esto conducía a un deterioro de la función motora; las moscas habían perdido la capacidad de trepar contra la gravedad.
Los investigadores observaron que este comportamiento era paralelo a algunos síntomas generales de enfermedad en humanos. «Cuando uno se pone enfermo, los músculos están muy cansados y doloridos», dice Johnson. «Todos hemos experimentado esto». Esto les impulsó a explorar el fenómeno con más detalle.
Casi cuatro años después, sus investigaciones demostraron que las citoquinas inducidas por infecciones víricas y bacterianas interferían en la actividad mitocondrial de los músculos esqueléticos de moscas y ratones, lo que permitía comprender por qué las infecciones cerebrales pueden causar disfunción motora.2 Los resultados, publicados en Science Immunology, ponen de relieve un eje de señalización cerebro-músculo que revela posibles dianas terapéuticas para aliviar el malestar muscular asociado a la neuroinflamación.
Tras observar la disfunción motora inducida por ORF3a en las moscas, el equipo de Johnson exploró si una infección bacteriana que produce una respuesta inmunitaria similar a la de una infección vírica tendría un efecto idéntico sobre el movimiento de las moscas. Cuando los investigadores infectaron el cerebro de las moscas con Escherichia coli, éstas eliminaron la infección en 24 horas, pero mostraron disfunción motora durante nueve días.
Para identificar los mecanismos por los que una infección de corta duración del sistema nervioso central (SNC) causaba problemas motores de larga duración, los investigadores evaluaron la estructura y el aspecto de las células del músculo esquelético, incluidas las mitocondrias, que son importantes centros de producción de energía. Tanto la infección por ORF3a como por E. coli provocaron una reducción de la actividad mitocondrial en los músculos esqueléticos.
Yang sabía que la infección podía alterar las sustancias químicas -incluidas moléculas de señalización como las citoquinas- que segrega el tejido afectado, por lo que investigó en la bibliografía para buscar posibles candidatos.3 Unpaired-3 (Upd3), un homólogo en la mosca de la interleucina-6 (IL-6) de los mamíferos, surgió como una citoquina importante que segregan los tejidos estresados de la mosca.4
Cuando analizaron la expresión génica en los cerebros de las moscas infectadas, descubrieron un aumento de los niveles de upd3. Conseguir probar la primera citoquina candidata fue «un poco de suerte y mucho trabajo duro», dijo Johnson. «Como se suele decir, un día en la biblioteca te ahorrará una semana en el banco».
En las moscas, Upd3 activa la vía Janus quinasa (JAK)-transductor de señales y activador de la transcripción (STAT), que desempeña un papel esencial en el desarrollo y las respuestas inmunitarias de la mosca.5 Sin embargo, una actividad excesiva de la vía puede alterar la actividad mitocondrial normal en el músculo esquelético.6 Los investigadores estudiaron si esta vía estaba implicada en la alteración de la actividad mitocondrial muscular en respuesta a la secreción de Upd3. Observaron que la infección aumentaba la expresión de un gen de la vía JAK-STAT en los músculos esqueléticos, lo que sugiere que esta vía interviene en la mediación de la comunicación cerebro-músculo.
Una vez establecida la relación entre Upd3 y la disfunción muscular, empezaron a investigar los mecanismos por los que la infección regulaba la producción de Upd3. La infección puede desencadenar la producción de especies reactivas del oxígeno (ERO), que induce la expresión de citoquinas en muchos tipos de células.7 Cuando los investigadores expresaron enzimas reductoras de ERO en el SNC de la mosca, las moscas infectadas mostraron una mayor actividad mitocondrial muscular.
Estos experimentos llevaron a los investigadores a concluir que las ERO inducidas por la infección del SNC desencadenan la producción de citoquinas, que salen del cerebro y viajan a los músculos esqueléticos, donde suprimen la actividad mitocondrial.
A continuación, los investigadores estudiaron si una vía similar funcionaba en mamíferos. Inyectaron ORF3a en el SNC de ratones, lo que provocó un aumento de las ERO, de los niveles de citoquinas -incluida la IL-6- y de la muerte celular en sus cerebros. Estos ratones mostraron fatiga durante un experimento rutinario de carrera en cinta, y un examen más detallado de sus células musculares reveló disfunción mitocondrial.
Estos resultados fueron muy interesantes y emocionantes, afirma Johnson. «Y cuando los datos de los ratones empezaron a seguir la misma pauta que en la mosca, fue aún más emocionante».
Equipado con datos de moscas y ratones, el equipo de Johnson se preguntó si procesos similares podrían estar en juego en humanos y, efectivamente, los análisis histológicos revelaron ORF3a en los cerebros de pacientes fallecidos de SARS-CoV-2.
Por último, el equipo estudió si agentes similares regulan la interacción entre el cerebro y los músculos en enfermedades no infecciosas -como la enfermedad de Alzheimer (EA)- que causan neuroinflamación y debilidad muscular. Los investigadores realizaron un metaanálisis de estudios publicados anteriormente, que revelaron que los pacientes con EA tenían niveles séricos de IL-6 más elevados que los participantes de control.
Para comprobar si el modelado de la EA en moscas desencadenaría una vía similar, los investigadores expresaron beta amiloide -una proteína neurotóxica implicada en la patología de la EA- en el cerebro. El resultado fue una disfunción motora acompañada de un aumento de la expresión de ROS y upd3 en el cerebro.
«Se trata de un trabajo muy elegante, muy bien realizado con múltiples enfoques y, lo que es aún más impresionante, con múltiples organismos modelo», afirmó Fabio Demontis, científico que trabaja en la señalización entre tejidos en el Hospital Infantil de Investigación St. Jude y que no participó en el estudio. Dado que otros equipos de investigación han observado que las personas afectadas por la COVID-19 presentaban una disfunción del diafragma, un músculo esquelético que interviene en la respiración, Demontis señaló que investigar si en esta alteración estaban implicadas vías inflamatorias similares podría ayudar a los científicos a identificar posibles tratamientos para las enfermedades respiratorias.8
En general, los resultados añaden un componente novedoso al campo de la comunicación interorgánica, afirmó Demontis. También sugieren que la IL-6 y otros agentes de la vía podrían ser dianas para prevenir la fatiga muscular inducida por la neuroinflamación.
«Esperemos que este trabajo sea una llamada de atención para empezar a pensar en la IL-6 como diana en el tratamiento de personas con inflamación crónica grave», coincidió Johnson. A continuación, su equipo planea diseñar y llevar a cabo ensayos clínicos para comprobar el efecto de los anticuerpos contra la IL-6, que ya están aprobados por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EEUU, sobre la función motora en pacientes con EA o COVID de larga duración.
Referencias
1. van de Leemput J, Han Z. Drosophila, a powerful model to study virus-host interactions and pathogenicity in the fight against SARS-CoV-2. Cell Biosci. Cell Biosci. 2021;11(1):110.
2. Yang S, et al. Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis. Sci Immunol. 2024;9(97):eadm7908.
3. Cai XT, et al. Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia. Nature. 2021;596(7870):97-102.
4. Gera J, et al. Physiological ROS controls Upd3-dependent modeling of ECM to support cardiac function in Drosophila. Sci Adv. 2022;8(7):eabj4991.
5. Brown S, et al. Identification of the first invertebrate interleukin JAK/STAT receptor, the Drosophila gene domeless. Curr Biol. 2001;11(21):1700-1705.
6. Ding G, et al. Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell Rep. 2021;36(7):109553.
7. Santabárbara-Ruiz P, et al. ROS-Induced JNK and p38 signaling is required for unpaired cytokine activation during Drosophila regeneration. PLoS Genet. 2015;11(10):e1005595.
8. Veldman C, et al. Seguimiento ecográfico de la función del diafragma en COVID-19: Un estudio exploratorio. ERJ Open Res. 2023;9(3):00623-2022.
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