La densidad celular, eficaz herramienta de control en la la ingeniería de tejidos
Publicado originalmente por Keck School of Medicine of USC en phys.org el 19 de noviembre de 2024
Un campo circular de células muestra un gradiente de patrones, con puntos verdes que disminuyen de tamaño a medida que aumenta la densidad celular. Crédito: Morsut Lab/USC Stem Cell
Los genes no son el único motor que instruye a las células para construir estructuras, tejidos y órganos multicelulares. En un artículo publicado en Nature Communications, Leonardo Morsut, científico de la USC especializado en células madre, y Matt Thomson, biólogo computacional del Caltech, caracterizan la influencia de otro importante motor del desarrollo: la densidad celular, es decir, el grado de empaquetamiento de las células en un espacio determinado.
Tanto en los modelos computacionales como en los experimentos de laboratorio, el equipo de científicos utilizó la densidad celular como una herramienta eficaz para controlar la forma en que las células de ratón se agrupan en estructuras complejas.
«Este trabajo representa un avance hacia nuestro gran objetivo de diseñar tejidos sintéticos», afirma Morsut, profesor adjunto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa e Ingeniería Biomédica en la Facultad de Medicina Keck de la USC.
«Los tejidos sintéticos podrían tener infinitas aplicaciones médicas, desde probar posibles fármacos o terapias hasta proporcionar injertos o trasplantes a los pacientes».
El estudio utilizó dos tipos de células de ratón -células de tejido conectivo y células madre- diseñadas para portar un sistema de comunicación celular sintético o «circuito genético». Este circuito se basa en algo que Morsut desarrolló llamado «synNotch», que es una proteína que los científicos diseñan genéticamente en una célula para que sirva de «sensor».
Situado en la superficie de la célula, este sensor proteínico reconoce una señal externa que hace que la célula responda, normalmente activando un gen definido por el usuario.
En esta serie de experimentos, los científicos utilizaron synNotch para activar un circuito que incluye fluorescencia verde y una forma de propagar la señal, aunque podría utilizarse para activar cualquier gen. La fluorescencia facilitó la observación de las células a medida que formaban patrones. Por ejemplo, en un campo de células, los científicos podían crear un patrón de anillos fluorescentes verdes que emanaban de un punto central.
Descubrimiento inesperado
Mientras realizaba estos experimentos, el coautor Marco Santorelli, postdoctorando en el laboratorio Morsut, observó que células genéticamente idénticas no siempre producían los mismos patrones.
«Observamos resultados diferentes en la formación de patrones cuando empezamos con células genéticamente idénticas en números diferentes», explica Morsut.
«Al principio era desconcertante. Recuerdo que Marco vino una vez y me dijo que el experimento funcionaba, pero sólo en la mitad de la placa. Y cuando lo analizamos con más detenimiento, empezamos a ver que había un gradiente de densidad celular que parecía correlacionarse con las diferencias en el patrón.»
Por encima de cierta densidad celular, synNotch ejercía un efecto más débil y no producía los mismos patrones. Para complicar aún más las cosas, la densidad celular cambiaba constantemente a medida que las células proliferaban a ritmos siempre cambiantes, interactuando de forma compleja con el circuito genético de synNotch.
Modelo Computacional
El coautor Pranav S. Bhamidipati, candidato al doctorado en Medicina por la USC-Caltech y miembro de los laboratorios Morsut y Thomson, se interesó por construir un modelo computacional que pudiera predecir y aclarar este comportamiento celular complejo y dinámico.
«Para mí, ésta ha sido una de las primeras veces en mi vida en que la modelización computacional ha sido capaz de predecir comportamientos que se parecen a lo que ocurre realmente en las células», dijo Thomson, que es profesor adjunto de biología computacional en Caltech e investigador del Instituto de Investigación Médica Heritage.
«En este caso, nos ayudó a pensar en cómo conspiran la densidad celular, la tasa de proliferación, la señalización y todas estas cosas diferentes».
Morsut añadió: «Nos alegró disponer del modelo computacional para explorar realmente y hacernos una idea de cuáles son los posibles patrones diferentes, y cómo pasar de uno a otro.»
Guiados por el modelo computacional, los científicos fueron capaces de utilizar la densidad celular para generar una variedad de patrones fluorescentes predecibles que se desarrollaron a lo largo de periodos de tiempo específicos.
No es malo ‘ser un poco denso’
Para entender cómo la densidad celular ejercía estos efectos, el coautor Josquin Courte, postdoctorando en el laboratorio Morsut, realizó una serie de experimentos que dieron lugar a un descubrimiento sorprendente. Una mayor densidad celular induce un estrés que conduce a una descomposición más rápida no sólo de synNotch en particular, sino también de los sensores de la superficie celular en general.
Esto significa que la densidad celular es una herramienta ampliamente aplicable para guiar tanto a las células artificiales como a las naturales en la construcción de una amplia gama de estructuras, tejidos y órganos.
«La naturaleza ha recurrido a la densidad celular junto con los circuitos genéticos para generar la extraordinaria diversidad de estructuras, tejidos y órganos multicelulares», afirma Morsut.
«Ahora podemos adoptar esta misma estrategia para avanzar en nuestros esfuerzos por construir estructuras multicelulares sintéticas -y, con el tiempo, tejidos y órganos- para la medicina regenerativa».
Más información: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-53078-8
Journal information: Nature Communications
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