Nuevo método para reubicar proteínas mal colocadas en las células
Publicado originalmente por la Universidad de Stanford, el 21 de septiembre de 2024
Las células son espacios altamente controlados que dependen de que cada proteína esté en el lugar correcto. Muchas enfermedades, como el cáncer y los trastornos neurodegenerativos, están asociadas a proteínas mal posicionadas. En algunos cánceres, por ejemplo, una proteína que normalmente vigila la replicación del ADN en el núcleo se aleja del ADN que debe vigilar, lo que permite el crecimiento del cáncer.
Steven Banik, catedrático adjunto de Química en la Facultad de Humanidades y Ciencias y becario del Instituto Sarafan ChEM-H de la Universidad de Stanford, y su laboratorio han desarrollado un nuevo método para obligar a las proteínas extraviadas a volver a su lugar dentro de las células. El método consiste en recablear la actividad de las lanzaderas naturales para ayudar a trasladar las proteínas a distintas partes de la célula. El equipo ha ideado una nueva clase de moléculas denominadas «moléculas activadoras de la relocalización selectiva» o TRAM, que convencen a estas lanzaderas naturales para que lleven consigo diferentes cargas, como las proteínas que se exportan desde el núcleo en algunos tipos de cáncer. Esta estrategia, que se publicó en Nature el 18 de septiembre pasado, podría conducir a una terapia para corregir los desajustes proteínicos asociados a las enfermedades, y también para crear nuevas funciones en las células.
«Estamos cogiendo proteínas perdidas y trayéndolas de vuelta a casa», afirma Banik.
Lanzaderas y pasajeros
Nuestras células contienen muchos compartimentos, como el núcleo, hogar seguro del ADN, o las mitocondrias, donde se produce la energía. Entre todos estos compartimentos se encuentra el citoplasma. En todos los lugares de la célula hay proteínas. Son responsables de todo tipo de acciones -construir y romper moléculas, contraer músculos, enviar señales-, pero para que funcionen correctamente tienen que realizar sus respectivas acciones en el lugar adecuado.
«Las células son lugares muy concurridos», explica Banik. «Las proteínas corren a toda velocidad entre la multitud, pasando junto a todo tipo de moléculas, como ARN, lípidos y otras proteínas. Así que la función de una proteína está limitada por lo que puede hacer y por su proximidad a otras moléculas».
A veces, las enfermedades se aprovechan de esta necesidad de proximidad mutando proteínas que, de otro modo, podrían proteger a una célula de ser dañoada. Este tipo de mutaciones son como poner la dirección equivocada en un paquete, engañando a las proteínas para que vayan donde nunca irían en las células sanas.
A veces, este movimiento hace que la proteína deje de funcionar por completo. Las proteínas que actúan sobre el ADN, por ejemplo, no encontrarán ADN en el citoplasma y flotarán sin hacer nada. Otras veces, este movimiento hace que la proteína se convierta en un mal actor. En la ELA, por ejemplo, una mutación hace que una proteína llamada FUS salga del núcleo y pase al citoplasma, donde se agrega en grupos tóxicos que acaban matando a la célula.
Banik y su equipo se preguntaron si podrían combatir este extravío intencionado de proteínas utilizando otras proteínas como lanzaderas para transportar las proteínas pasajeras a su lugar de origen. Pero estas lanzaderas suelen tener otras funciones, por lo que el equipo tendría que convencerlas de que aceptaran la carga y la transportaran a un nuevo lugar.
Para ello, Banik y su equipo desarrollaron un nuevo tipo de molécula bicéfala llamada TRAM. Una de las cabezas está diseñada para adherirse a la lanzadera y la otra al pasajero. Si la lanzadera es lo bastante fuerte, llevará al pasajero al lugar que le corresponde.
De paseo
El equipo se centró en dos tipos prometedores de lanzaderas, una que arrastra proteínas al núcleo y otra que exporta proteínas desde el núcleo. Christine Ng, estudiante de química y primera autora del artículo, diseñó y construyó TRAMs que unen lanzadera y pasajero. Si un pasajero del citoplasma acababa en el núcleo, sabrían que su TRAM había funcionado.
El primer reto fue inmediato: no existían métodos fiables para medir la cantidad de una proteína en un lugar concreto de cada célula. Así que Ng desarrolló un nuevo método para cuantificar la cantidad y la ubicación de las proteínas pasajeras dentro de una célula en un momento dado. Química de formación, tuvo que aprender nuevas técnicas de microscopía y análisis computacional.
«La naturaleza es intrínsecamente compleja y está interconectada, por lo que es fundamental adoptar enfoques interdisciplinares», afirma Ng. «Tomar prestada la lógica o las herramientas de un campo para abordar un problema en otro suele dar lugar a preguntas y descubrimientos muy interesantes del tipo 'qué pasaría si...'».
A continuación, lo puso a prueba. Sus TRAM movieron con éxito proteínas de pasajeros dentro y fuera del núcleo, dependiendo de la lanzadera que utilizaran. Estos primeros experimentos le ayudaron a generar algunas «reglas» básicas de diseño, como la fuerza que debía tener una lanzadera para superar la tendencia del pasajero a tirar en otra dirección.
El siguiente reto era diseñar TRAM que pudieran utilizarse como medicamentos, es decir, que invirtieran el movimiento de las proteínas causantes de enfermedades. En primer lugar, crearon un TRAM que relocalizaría la FUS, la proteína que sale del núcleo y forma gránulos peligrosos en los pacientes de ELA. Tras tratar las células con su TRAM, el equipo observó que la FUS era transportada de nuevo a su hogar natural en el núcleo, y que los grumos tóxicos disminuían y las células tenían menos probabilidades de morir.
A continuación, dirigieron su atención a una conocida mutación en ratones que los hace más resistentes a la neurodegeneración. La mutación, estudiada por Ben Barres y otros, hace que una proteína se desplace del núcleo al axón de las neuronas.
El equipo se preguntó si podría construir un TRAM que imitara el efecto protector de la mutación, llevando la proteína hasta el final del axón. Su TRAM no sólo desplazó la proteína diana por el axón, sino que también hizo a la célula más resistente al estrés que imita la neurodegeneración.
En todos estos ejemplos, el equipo se enfrentó a un reto permanente: Diseñar el cabezal de la TRAM que se dirige a los pasajeros es difícil porque los científicos aún no han identificado todas las moléculas posibles que podrían unirse a sus pasajeros diana. Para evitarlo, el equipo utilizó herramientas genéticas para instalar una etiqueta adhesiva en estos pasajeros. En el futuro, sin embargo, esperan poder encontrar piezas adhesivas naturales en estos pasajeros y convertir las TRAM en nuevos tipos de medicamentos.
Aunque se centraron en dos lanzaderas, el método es generalizable a cualquier otra lanzadera, como las que empujan cosas a la superficie celular, donde se produce la comunicación con otras células.
Además de devolver las proteínas mutadas al lugar que les corresponde, el equipo también espera que las TRAM puedan utilizarse para enviar proteínas sanas a partes de la célula a las que normalmente no pueden acceder, creando nuevas funciones que aún desconocemos.
«Es emocionante porque estamos empezando a conocer las reglas», afirma Banik. «Si cambiamos el equilibrio, si una proteína de repente tiene acceso a nuevas moléculas en una nueva parte de la célula en un nuevo momento, ¿qué hará? ¿Qué funciones podríamos desbloquear? ¿Qué nueva parte de la biología podríamos entender?».
Más información: Christine S. C. Ng et al, Targeted protein relocalization via protein transport coupling, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07950-8
Información de la revista: Nature
Proporcionado por: Stanford University
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