Cómo controlan los factores específicos de contexto la actividad de los genes
Publicado originalmente por Ecole Polytechnique Federale de Lausanne el 9 de septiembre de 2024
Todas las células de nuestro cuerpo contienen el mismo ADN, pero las del hígado son distintas de las del cerebro y las de la piel difieren de las de los músculos. ¿Qué determina estas diferencias? Todo se reduce a la regulación génica, es decir, cómo y cuándo se activan y desactivan los genes para satisfacer las necesidades de la célula. Pero la regulación de los genes es bastante compleja, sobre todo porque a su vez está regulada por otras partes del ADN.
Hay dos componentes importantes que controlan la regulación de los genes: el primero son los potenciadores, que son pequeños fragmentos de ADN que aumentan la probabilidad de que un gen se active, incluso si se encuentra lejos del fpotenciador en el genoma.
El segundo son las proteínas especializadas, generalmente denominadas «factores de transcripción» (FT), que se unen a los potenciadores y, en pocas palabras, controlan la expresión génica «encendiendo y apagando» los interruptores de los genes. Los FT son muy variados y, según los estudios actuales, sólo en el genoma humano hay más de 1.600 de ellos.
«Motivos» potenciadores
A pesar del papel fundamental de los potenciadores y los FT, los científicos han tenido dificultades para comprender en detalle cómo interactúan. Los enfoques tradicionales se centran en lo que los genetistas denominan «motivos» de ADN: secuencias o patrones específicos de ADN que pueden encontrarse en distintas partes del genoma, como un motivo reconocible que aparece en distintas partes de una sinfonía.
La estrategia actual consiste en encontrar motivos dentro de los potenciadores que sean reconocidos por FT especialmente potentes. Sin embargo, hasta ahora no ha logrado explicar la complejidad de la regulación génica.
Parece que no basta con encontrar estos motivos individuales, sino que también es importante el «contexto potenciador» general en el que se insertan. Esto ha llevado a la búsqueda de nuevos métodos para comprender mejor cómo cooperan múltiples FT en los potenciadores para ajustar la expresión génica.
Un nuevo enfoque
Un equipo de científicos del grupo de Bart Deplancke en la EPFL (Ecole Polytechnique Federale de Lausanne ) ha desarrollado un nuevo método para estudiar la interacción entre potenciadores y FT. Han identificado un nuevo tipo de FT «sólo de contexto»: proteínas que parecen potenciar la actividad de los FT que establecen la identidad celular (por ejemplo, hígado, sangre o células cerebrales).
La investigación, dirigida por Judith Kribelbauer, aporta nuevos conocimientos sobre los entornos cooperativos que crean los FT para regular eficazmente los genes. Se publica en Nature Genetics.
Los investigadores utilizaron datos de un tipo de análisis genético denominado «mapeo de loci de rasgo cuantitativo de accesibilidad a la cromatina (caQTL)». Los caQTL son variaciones específicas de la población en secuencias de ADN que influyen en el grado de accesibilidad de una región del genoma a reguladores génicos como los FT, lo que a su vez influye en la expresión génica.
Centrándose en los potenciadores que contienen caQTLs, el equipo evaluó la localización del motivo de diferentes FTs. Así se descubrieron los FT «sólo de contexto», un nombre que refleja el hecho de que estos motivos de ADN se encuentran cerca del caQTL dentro del potenciador correspondiente.
«La existencia de FT 'sólo de contexto' nos sorprendió, ya que los estudios previos que analizaban cómo la variación del ADN afecta a la regulación génica se centraban en los FT que se ven directamente afectados por el caQTL», afirma Kribelbauer.
«Naturalmente, sentíamos curiosidad por saber qué hacen exactamente estos FT en el contexto de los caQTL, y si pueden desempeñar un papel a la hora de decidir cuáles de las numerosas mutaciones del ADN en nuestros genomas afectan a la regulación génica».
El estudio descubrió que los FT sólo de contexto, que no inician directamente la actividad génica, son sin embargo cruciales para potenciar los efectos de los FT ligados a caQTL que inician los cambios en el estado de los potenciadores: básicamente, ayudan a crear un entorno cooperativo más eficiente para la regulación de genes importantes.
El equipo también descubrió que los FT de contexto no necesitan estar directamente cerca de los FT que potencian, lo que sugiere que funcionan mediante un mecanismo de colaboración más flexible y dinámico de lo que se pensaba.
Otro hallazgo importante fue que los FT de contexto pueden contribuir a la formación de grupos de factores reguladores, esenciales para mantener la identidad celular. Estas agrupaciones pueden formar complejas redes de potenciadores que trabajan conjuntamente para regular la expresión génica, lo que hace que el proceso sea muy adaptable a las distintas necesidades celulares.
Al descubrir el papel de los FT contextuales, los científicos pueden ahora comprender mejor cómo se regulan los genes en la salud y la enfermedad y cómo esta regulación se tuerce, por ejemplo, como resultado de mutaciones del ADN a menudo presentes en enfermedades complejas como el cáncer.
El estudio también proporciona un marco para inferir cómo cooperan los distintos FT en diversos contextos celulares, lo que podría conducir a terapias genéticas más específicas y eficaces, por ejemplo, mediante el diseño de potenciadores sintéticos.
Más información: Context transcription factors establish cooperative environments and mediate enhancer communication. Nature Genetics(2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01892-7 , www.nature.com/articles/s41588-024-01892-7 . On bioRxiv: DOI: 10.1101/2023.05.05.539543Proporcionado por Ecole Polytechnique Federale de Lausanne
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