Las "neuronas zombi" nos dan pistas sobre cómo aprende el cerebro

Publicado originalmente por el 'Centro Champalimaud para lo Desconocido' el 2 de abril de 2024

 

Las fibras trepadoras, en forma de hiedra, envuelven las ramas de un árbol con forma de célula de Purkinje, dentro del vibrante patio de una escuela poblada por ratones. La ilustración capta el papel esencial de las fibras trepadoras como señales de enseñanza para el aprendizaje asociativo del cerebelo. Crédito: Rita Felix

Situado en la parte posterior de la cabeza, el cerebelo es una estructura cerebral que desempeña un papel fundamental en la forma en que aprendemos, adaptando nuestras acciones en función de experiencias pasadas. Sin embargo, aún no se han definido con precisión las formas en que se produce este aprendizaje.

Un estudio dirigido por un equipo de la Fundación Champalimaud aclara este debate con el hallazgo casual de las llamadas "neuronas zombi". Estas neuronas, vivas pero funcionalmente alteradas, han ayudado a avanzar en nuestra comprensión de las señales críticas de enseñanza del cerebelo.

La palabra "cerebelo" significa "cerebro pequeño", a pesar de que contiene más de la mitad de las neuronas del cerebro. Es esencial para coordinar los movimientos y el equilibrio, ayudándole a realizar sin problemas las tareas cotidianas, como caminar por una calle abarrotada o hacer deporte. También es crucial para el proceso de aprendizaje que permite asociar señales sensoriales con acciones específicas.

Cada vez que coges una taza sin derramar su contenido, ajustando sin esfuerzo la fuerza que aplicas en función del peso del recipiente y de lo lleno que esté, estás experimentando las consecuencias de la capacidad del cerebelo para vincular las señales visuales con las correspondientes respuestas de movimiento.

Las "señales didácticas" del cerebro

Para que se produzca el aprendizaje, el cerebelo vigila continuamente el mundo exterior y el resultado de los movimientos que realizamos en él. Cuando nos equivocamos, la información sobre nuestros errores puede utilizarse para ajustar la fuerza de las conexiones cerebrales, lo que con el tiempo produce cambios en nuestras respuestas de comportamiento a señales específicas. Sin embargo, no se sabe exactamente cómo se representan en el cerebro esos "errores" o "señales de enseñanza" para impulsar cambios aprendidos en el comportamiento.

La última investigación del Laboratorio Carey de la Fundación Champalimaud, publicada en Nature Neuroscience, aporta pruebas convincentes de que la actividad de un tipo específico de entradas al cerebelo, denominadas fibras trepadoras, es absolutamente esencial para que se produzca el aprendizaje asociativo.

Para examinar el papel de las fibras trepadoras y sus dianas, las células de Purkinje del cerebelo, en el aprendizaje, los investigadores diseñaron un experimento con ratones. Utilizaron una tarea de aprendizaje común conocida como condicionamiento del parpadeo. En esta tarea, un ratón aprende a parpadear en respuesta a una señal determinada, como una luz, que precede a un acontecimiento, normalmente un soplo suave de aire dirigido a su ojo. Los animales muestran entonces un aprendizaje asociativo, aprendiendo a vincular una señal sensorial con una respuesta de movimiento adaptativa, en este caso, el parpadeo.

"En nuestro experimento", explica la Dra. Tatiana Silva, primera autora del estudio, "utilizamos una técnica llamada optogenética. Este método funciona como un mando a distancia de alta precisión para las células cerebrales, utilizando la luz para activar o desactivar determinadas células de interés en momentos extremadamente específicos."

Silva prosigue: "Las fibras trepadoras responden normalmente a estímulos sensoriales como un soplo de aire en el ojo. Activando con precisión estas fibras con optogenética, conseguimos engañar al ratón haciéndole creer que había recibido un soplo de aire, cuando en realidad no era así. Después de estimular sistemáticamente las fibras trepadoras durante la presentación de una señal visual, los ratones aprendieron a parpadear en respuesta a esa señal, incluso en ausencia de estimulación. Esto demostró que estas fibras son suficientes para impulsar este tipo de aprendizaje asociativo".

Los autores pudieron demostrar además que las fibras trepadoras también son necesarias para el aprendizaje asociativo. "Cuando utilizamos optogenética para silenciar selectivamente las fibras trepadoras durante la presentación de un soplo de aire real", revela Silva, "los ratones fracasaron completamente en aprender a parpadear en respuesta a la señal visual".

El equipo de Carey manipuló de forma similar otros tipos de células cerebrales dentro del cerebelo, pero descubrió que ninguna de ellas era capaz de proporcionar señales didácticas tan fiables para el aprendizaje.

La aparición de "neuronas zombis

Al examinar más detenidamente algunos de sus datos, los investigadores descubrieron un giro inesperado. Para manipular la actividad de las fibras trepadoras mediante optogenética, habían utilizado herramientas genéticas para expresar en esas neuronas una proteína sensible a la luz llamada Channelrhodopsin-2 (ChR2).

Sorprendentemente, descubrieron que cuando intentaban enseñar a los ratones que expresaban ChR2 mediante el método tradicional de soplido de aire, los animales fracasaban por completo en el aprendizaje. Como explica Carey, tras registrar sistemáticamente la actividad neuronal del cerebelo de estos ratones, "resultó que la introducción de ChR2 en las fibras trepadoras alteraba sus propiedades naturales, impidiéndoles responder adecuadamente a estímulos sensoriales estándar como las bocanadas de aire. Esto, a su vez, bloqueó por completo la capacidad de aprendizaje de los animales".

"Lo sorprendente", dice Silva, "fue que estos mismos ratones aprendieron perfectamente bien cuando emparejamos la estimulación de fibras trepadoras, en lugar de un soplo de aire, con una señal visual".

Sin pretenderlo, el equipo había logrado un viejo objetivo de la neurociencia: modular patrones específicos de actividad dentro de neuronas concretas sin cortar del todo su comunicación, lo que resultaba en una intervención más natural para dilucidar su papel causal.

En otras palabras, aunque las fibras trepadoras seguían activas espontáneamente y eran claramente funcionales, su codificación alterada de los estímulos sensoriales dejaba a los animales totalmente incapacitados para aprender la tarea. Esto llevó a Silva a bautizarlas como "neuronas zombi": funcionalmente vivas pero sin interactuar con el circuito cerebral como de costumbre.

Debido a la sutileza de los efectos inesperados de la expresión de ChR2 en las fibras trepadoras, la Dra. Megan Carey afirma: "Estos resultados constituyen la prueba más convincente hasta la fecha de que las señales de las fibras trepadoras son esenciales para el aprendizaje asociativo en el cerebelo. Nuestros próximos pasos consisten en comprender por qué la expresión de ChR2 conduce a la 'zombificación' de las neuronas y determinar si nuestros hallazgos se extienden a otras formas de aprendizaje en el cerebelo."

Más información: Neural instructive signals for associative cerebellar learning, Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01594-7

Journal information: Nature Neuroscience

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