Descifrando la complejidad de la enfermedad de Alzheimer

Publicado originalmente por el Instituto Tecnológico de Massachusetts, el 28 de septiembre de 2023

 Crédito: Wikimedia Commons

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 6 millones de personas en Estados Unidos y existen muy pocos tratamientos aprobados por la FDA que puedan ralentizar su avance.

Con la esperanza de descubrir nuevos objetivos para posibles tratamientos del Alzheimer, investigadores del MIT han realizado el análisis más amplio hasta la fecha de los cambios genómicos, epigenómicos y transcriptómicos que se producen en cada tipo de célula del cerebro de los pacientes con Alzheimer.

Utilizando más de dos millones de células de más de 400 muestras cerebrales postmortem, los investigadores analizaron cómo se altera la expresión génica a medida que avanza la enfermedad. También estudiaron los cambios en las modificaciones epigenómicas de las células, que ayudan a determinar qué genes se activan o desactivan en una célula concreta. En conjunto, estos enfoques ofrecen la imagen más detallada hasta la fecha de los fundamentos genéticos y moleculares del Alzheimer.

Los investigadores presentan sus hallazgos en un conjunto de cuatro artículos publicados en Cell. Los estudios han sido dirigidos por Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, y Manolis Kellis, catedrático de Informática del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard.

"Lo que nos propusimos fue combinar nuestros conocimientos computacionales y biológicos para estudiar el Alzheimer a una escala sin precedentes en cientos de individuos, algo que nunca antes se había hecho", afirma Kellis.

Los hallazgos sugieren que se produce una interacción de cambios genéticos y epigenéticos que se alimentan mutuamente para impulsar las manifestaciones patológicas de la enfermedad.

"Se trata de un proceso multifactorial", afirma Tsai. "Estos trabajos utilizan conjuntamente distintos enfoques que apuntan a una imagen convergente de la enfermedad de Alzheimer en la que las neuronas afectadas tienen defectos en su genoma 3D, y eso es causal de muchos de los fenotipos de enfermedad que obervamos".

Una interacción compleja

Muchos de los esfuerzos por desarrollar fármacos contra el Alzheimer se han centrado en las placas amiloides que se forman en el cerebro de los pacientes. En su nueva serie de estudios, el equipo del MIT trató de descubrir otros posibles enfoques analizando los impulsores moleculares de la enfermedad, los tipos celulares más vulnerables y las vías biológicas subyacentes que impulsan la neurodegeneración.

Para ello, los investigadores realizaron análisis transcriptómicos y epigenómicos de 427 muestras cerebrales del Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), un estudio longitudinal que ha seguido la memoria, la motricidad y otros cambios relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. Estas muestras incluían 146 personas sin deterioro cognitivo, 102 con deterioro cognitivo leve y 144 diagnosticadas de demencia relacionada con el Alzheimer.

En el primer artículo de Cell, centrado en los cambios en la expresión génica, los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular del ARN para analizar los patrones de expresión génica de 54 tipos de células cerebrales de estas muestras, e identificaron las funciones celulares más afectadas en los pacientes de Alzheimer.

Entre los más destacados, hallaron alteraciones en la expresión de genes implicados en la función mitocondrial, la señalización sináptica y los complejos proteicos necesarios para mantener la integridad estructural del genoma.

Este estudio de la expresión génica, dirigido por Hansruedi Mathys, antiguo postdoctorado del MIT, Zhuyu (Verna) Peng, estudiante de posgrado, y Carles Boix, antiguo estudiante de posgrado, también descubrió que las vías genéticas relacionadas con el metabolismo de los lípidos estaban muy alteradas.

En un trabajo publicado en Nature el año pasado, los laboratorios de Tsai y Kellis demostraron que el mayor riesgo genético de padecer Alzheimer, denominado APOE4, interfiere en el metabolismo normal de los lípidos, lo que puede provocar defectos en muchos otros procesos celulares.

En el estudio dirigido por Mathys, los investigadores también compararon patrones de expresión génica en personas que mostraban alteraciones cognitivas y otras que no, incluidas algunas que seguían siendo agudas a pesar de tener cierto grado de acumulación de amiloide en el cerebro, un fenómeno conocido como resiliencia cognitiva.

Ese análisis reveló que las personas con resiliencia cognitiva tenían mayores poblaciones de dos subconjuntos de neuronas inhibitorias en el córtex prefrontal. En las personas con demencia relacionada con el Alzheimer, esas células parecen ser más vulnerables a la neurodegeneración y la muerte celular.

"Esta revelación sugiere que poblaciones específicas de neuronas inhibidoras podrían ser la clave para mantener la función cognitiva incluso en presencia de la patología del Alzheimer", afirma Mathys. "Nuestro estudio señala estos subtipos específicos de neuronas inhibitorias como un objetivo crucial para futuras investigaciones y tiene el potencial de facilitar el desarrollo de intervenciones terapéuticas dirigidas a preservar las capacidades cognitivas en poblaciones envejecidas."

Epigenómica

En el segundo artículo de Cell, dirigido por Xushen Xiong, antiguo postdoctorando del MIT, Benjamin James, estudiante de posgrado, y Carles Boix, doctor en Filosofía de la Universidad de California (22), los investigadores examinaron algunos de los cambios epigenómicos que se produjeron en 92 personas, 48 de ellas sanas y 44 con Alzhéimer en fase inicial o avanzada. Los cambios epigenómicos son alteraciones en las modificaciones químicas o el empaquetamiento del ADN que afectan al uso de un gen concreto dentro de una célula determinada.

Para medir esos cambios, los investigadores utilizaron una técnica denominada ATAC-Seq, que mide la accesibilidad de sitios en todo el genoma a resolución unicelular. Al combinar estos datos con los de secuenciación de ARN unicelular, los investigadores pudieron vincular la información sobre el grado de expresión de un gen con los datos sobre la accesibilidad de ese gen. También pudieron empezar a agrupar los genes en circuitos reguladores que controlan funciones celulares específicas, como la comunicación sináptica, la principal forma que tienen las neuronas de transmitir mensajes por todo el cerebro.

Con este método, los investigadores pudieron rastrear los cambios en la expresión génica y la accesibilidad epigenómica que se producen en genes que ya se habían relacionado con el Alzheimer. También identificaron los tipos de células con más probabilidades de expresar estos genes relacionados con la enfermedad, y descubrieron que muchos de ellos aparecen con mayor frecuencia en la microglía, las células inmunitarias encargadas de eliminar los desechos del cerebro.

Este estudio también reveló que cada tipo de célula del cerebro sufre un fenómeno conocido como erosión epigenómica a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, lo que significa que se pierde el patrón normal de sitios genómicos de las células que son accesible, lo que contribuye a la pérdida de identidad celular.

El papel de la microglía

En un tercer artículo de Cell, dirigido por Na Sun, estudiante de posgrado del MIT, y Matheus Victor, investigador científico, los investigadores se centraron principalmente en la microglía, que constituye entre el 5 y el 10% de las células del cerebro. Además de eliminar los desechos del cerebro, estas células inmunitarias también responden a lesiones o infecciones y ayudan a las neuronas a comunicarse entre sí.

Este estudio se basa en un trabajo de 2015 de Tsai y Kellis en el que descubrieron que muchas de las variantes del estudio de asociación del genoma completo (GWAS) asociadas a la enfermedad de Alzheimer son predominantemente activas en células inmunitarias como la microglía, mucho más que en las neuronas u otros tipos de células cerebrales.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron la secuenciación del ARN para clasificar la microglía en 12 estados diferentes, basándose en cientos de genes que se expresan a distintos niveles durante cada estado. También demostraron que, a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, más microglía entra en estados inflamatorios. El laboratorio de Tsai también había demostrado anteriormente que, a medida que aumenta la inflamación en el cerebro, la barrera hematoencefálica comienza a degradarse y las neuronas empiezan a tener dificultades para comunicarse entre sí.

Al mismo tiempo, en el cerebro con Alzheimer se encuentra menor proporción de microglía capaz de favorecer la homeostasis y ayudar al cerebro a funcionar con normalidad. Los investigadores identificaron factores de transcripción que activan los genes que mantienen a la microglía en ese estado homeostático, y el laboratorio de Tsai está estudiando formas de activar esos factores, con la esperanza de tratar la enfermedad de Alzheimer programando la microglía que induce la inflamación para que vuelva a un estado homeostático.

Daños en el ADN

En el cuarto estudio de Cell, dirigido por Boix y el investigador del MIT Vishnu Dileep, los investigadores examinaron cómo el ADN contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Trabajos anteriores del laboratorio de Tsai han demostrado que el daño puede aparecer en el ADN de las neuronas mucho antes de que aparezcan los síntomas del Alzheimer. Este daño es en parte consecuencia de que, durante la formación de la memoria, las neuronas crean muchas roturas de doble cadena en el ADN. Estas roturas se reparan rápidamente, pero el proceso de reparación puede volverse defectuoso a medida que las neuronas envejecen.

Este cuarto estudio descubrió que, a medida que se acumulan más daños en el ADN de las neuronas, les resulta más difícil repararlos, lo que provoca reordenamientos en el genoma y defectos en el plegamiento tridimensional.

"Cuando hay muchos daños en el ADN de las neuronas, las células, en su intento de recomponer el genoma, cometen errores que provocan reordenamientos", explica Dileep. "La analogía que me gusta utilizar es que, si tienes una fisura en una imagen, puedes recomponerla fácilmente, pero si destrozas la imagen e intentas recomponerla, seguramente cometerás errores".

Estos errores de reparación también conducen a un fenómeno conocido como fusión génica, que se produce cuando tienen lugar reordenamientos entre genes, lo que lleva a una desregulación de los mismos. Junto a los defectos en el plegamiento del genoma, estos cambios parecen afectar predominantemente a los genes relacionados con la actividad sináptica, lo que probablemente contribuye al deterioro cognitivo observado en la enfermedad de Alzheimer.

Según los investigadores, estos hallazgos plantean la posibilidad de buscar formas de mejorar la capacidad de reparación del ADN de las neuronas para ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Además, el laboratorio de Kellis espera ahora utilizar algoritmos de inteligencia artificial como los modelos de lenguaje de proteínas, las redes neuronales de grafos y los modelos de lenguaje de gran tamaño para descubrir fármacos que puedan dirigirse a algunos de los genes clave que los investigadores identificaron en estos estudios.

Los investigadores también esperan que otros científicos utilicen sus datos genómicos y epigenómicos. "Queremos que el mundo utilice estos datos", afirma Kellis. "Hemos creado repositorios en línea donde la gente puede interactuar con los datos, puede acceder a ellos, visualizarlos y realizar análisis sobre la marcha".

Más información: Li-Huei Tsai & colleagus, Human Microglial State Dynamics in Alzheimer's Disease Progression, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.037. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00971-6

Li-Huei Tsai & colleagus, Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.038. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00972-8

Li-Huei Tsai & colleagus, Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer's disease pathology, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.039. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00973-X

Manolis Kellis & colleagus, La disección epigenómica de la enfermedad de Alzheimer señala las variantes causales y revela la erosión del epigenoma, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.040. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00974-1

Información de las revistas: Nature, Cell

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