Cuando las proteínas se atascan en la fase sólida: Descifrando los secretos de enfermedades cerebrales como el Alzheimer y el ELA

Publicado originalmente por la Universidad de Sydney el 24 de agosto de 2023

Imagen de escaneo a nanoescala que muestra la interacción del condensado de proteínas. Crédito: Universidad de Sydney

Muchas enfermedades que afectan al cerebro y al sistema nervioso están relacionadas con la formación en las células de agregados de proteínas, o condensados sólidos, a partir de su forma líquida de condensado, pero poco se sabe sobre este proceso.

Esta transición de líquido a sólido puede desencadenar la formación de las llamadas fibrillas amiloides, que pueden a su vez formar placas en las neuronas que causan enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Los ingenieros biomédicos de la Universidad de Sydney, en colaboración con científicos de la Universidad de Cambridge y la Universidad de Harvard, han desarrollado sofisticadas técnicas ópticas para monitorizar a corta distancia el proceso por el cual se forman estos agregados de proteínas.

Utilizando una proteína asociada con la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de ELA, que afectó al astrofísico profesor Stephen Hawking, los ingenieros de Sydney monitorizaron de cerca la transición de esta proteína de su fase líquida a la sólida.

"Este es un gran paso adelante para comprender cómo se desarrollan las enfermedades neurodegenerativas desde una perspectiva fundamental", dijo el Dr. Yi Shen, autor principal de la investigación publicada en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).

"Ahora podemos observar directamente la transición de estas proteínas críticas de líquido a sólido a nanoescala, a una millonésima parte de un metro de escala", dijo el Dr. Daniele Vigolo, profesor titular de la Escuela de Ingeniería Biomédica y miembro del Instituto Nano de la Universidad de Sydney.

Escaneo de microscopía confocal 3D de un condensado de proteína FUS incubado durante 24 horas que muestra la estructura característica del núcleo y la cáscara revelada por esta investigación. Crédito: Universidad de Sydney

Las proteínas forman regularmente condensados, durante la fase líquido a líquido de separación, en una amplia gama de funciones biológicas críticas y saludables, como la formación de embriones humanos. Este proceso ayuda a las reacciones bioquímicas donde las concentraciones de proteínas son críticas y también promueve interacciones saludables proteína-proteína.

"Sin embargo, este proceso también aumenta el riesgo de agregación disfuncional, por la que se forman agregados no saludables de proteínas sólidas en las células humanas", dijo el Dr. Shen, quien es miembro de ARC DECRA en la Escuela de Ingeniería Química y Biomolecular y también miembro de Sydney Nano.

"Esto puede conducir a estructuras aberrantes asociadas con enfermedades neurodegenerativas porque las proteínas ya no exhiben una rápida reversibilidad a la forma líquida. Por lo tanto, es crucial monitorizar la dinámica del condensado, ya que afectan directamente a los estados patológicos", dijo.

La primera observación óptica a nanoescala de este proceso en el mundo ha permitido al equipo determinar que la transición de proteína líquida a sólida comienza en la interfaz de los condensados de proteínas. Esta ventana a la transición de fase también reveló que las estructuras internas de estos aglomerados de proteínas son heterogéneas, cuando antes se pensaba que eran homogéneas.

El Dr. Vigolo dijo: "Nuestros hallazgos prometen mejorar en gran medida nuestra comprensión de las enfermedades neurodegenerativas desde una perspectiva fundamental.

"Esto significa una nueva área prometedora de investigación para comprender mejor cómo se desarrollan en el cerebro enfermedades como el Alzheimer y la ELA, afectando a millones de personas en todo el mundo".

 Más información: Yi Shen et al, The liquid-to-solid transition of FUS is promoted by the condensate surface, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2023). DOI: 10.1073/pnas.2301366120

Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias

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