Un estudio que revela la estructura beta-amiloide arroja luz sobre la función del fármaco Leqembi
Publicado originalmente por Heather McKenzie el 24 de mayo de 2023
En enero pasado, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA por sus siglas en inglés) aprobó el medicamento Leqembi (lecanemab) de Eisai y Biogen para tratar la enfermedad de Alzheimer basándose en la capacidad del anticuerpo para reducir la acumulación de placas beta-amiloides en el cerebro. Un estudio publicado recientemente ha arrojado más luz respecto al mecanismo de acción del medicamento, con posibles implicaciones para el futuro del desarrollo de tratamientos para el Alzheimer.
Leqembi (anticuerpo monoclonal dirigido contra el péptido beta-amiloide) funciona uniéndose a los oligómeros de proteína beta-amiloide - grupos flotantes de la proteína beta-amiloide (Aβ) - y neutralizándolos. Estos oligómeros se agregan aún más formando las conocidas placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Los investigadores han creído durante mucho tiempo que estos oligómeros, a diferencia de las placas, eran solubles. Pero un artículo publicado en Neuron a principios de este mes sugiere que este no es el caso. Al dilucidar la estructura de los oligómeros, Dennis Selkoe, codirector del Centro de Enfermedades Neurológicas del Hospital Brigham and Women's, y sus colegas demostraron que no son solubles, sino que tienen la misma estructura atómica que las placas beta amiloides. Como tales, pueden flotar en el fluido del tejido cerebral, adhiriéndose y perturbando muchas células cerebrales, incluidas las neuronas, la microglía y los astrocitos.
"De hecho, pensé que el estudio regresaba a la antigua idea" de que los oligómeros amiloides eran de alguna manera distintos de las placas, dijo John Hardy, líder del grupo en el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido, a BioSpace. "Pero en realidad, no lo son".
Hardy agregó que el hallazgo sigue validando el mecanismo de acción de Leqembi y otros medicamentos de su clase. "Es su capacidad de eliminarlas lo que es clave; estos anticuerpos golpean la estructura y eliminan las placas".
Surgen medicamentos antiamiloides
El concepto de anticuerpos anti-amiloide fue descrito por primera vez en 1999 por el difunto Dale Schenk, cuyo trabajo en Elan Pharmaceuticals mostró que una vacuna experimental de péptido de β Amiloide (Aβ) podría reducir la acumulación de placas amiloides en los cerebros de ratones transgénicos. Schenk también demostró que era posible usar anticuerpos para marcar la proteína Aβ y hacer que las células microgliales locales la devoraran, dijo Selkoe a BioSpace. Este modelo dio lugar a toda una serie de anticuerpos antiamiloides.
Él y sus colegas aislaron los oligómeros flotantes del tejido cerebral post-mortem de lo que Selkoe llamó pacientes típicos de Alzheimer. A través de este y posteriores pasos bioquímicos, el equipo determinó su estructura atómica. Según el estudio, Leqembi se unía a los oligómeros y neutralizaba sus efectos negativos sobre la plasticidad sináptica del hipocampo, según el estudio.
Los hallazgos son importantes, dijo Selkoe, porque "es necesario conocer a tu enemigo si deseas derrotarlo". Desde un punto de vista científico, dijo, es importante tener claridad sobre la especie que se están tratando de neutralizar y eliminar.
El estudio también podría servir de referencia para el diseño de futuros anticuerpos antiamiloides, añadió Selkoe. Aunque fue posible desarrollar un tratamiento como Leqembi sin disponer de estos conocimientos, "posiblemente se podrían desarrollar mejores agentes capaces de unirse a ellos y hacerlos desaparecer [los oligómeros] de manera más efectiva, ahora que sabemos que aspecto tienen".
Un conjunto de anticuerpos antiamiloides
Aunque el nuevo estudio se centró específicamente en Leqembi, los hallazgos podrían aplicarse también a Aduhelm (aducanumab) de Biogen y Eisai y al donanemab de Eli Lilly, apuntaba Selkoe. En resultados no publicados, "acabamos de mostrar. . . que donanemab une estas mismas fibrillas", dijo, y agregó que su equipo también ha estudiado aducanumab.
Los hallazgos también podrían permitir mejorar la detección presintomática de la EA (Enfermedad de Alzheimer), dijo Selkoe, y agregó que su equipo ha desarrollado ensayos que pueden medir "bastante bien" los niveles de oligómeros,
Hardy dijo que cree que la eficacia de los anticuerpos antiamiloides sería mejor y podrían ser más seguros si se administraran en una etapa más temprana del proceso de la enfermedad. Las anomalías que aparecen en las imágenes relacionadas con el amiloide son un efecto adverso bien conocido de los fármacos antiamiloides. "Dado que los efectos secundarios dependen del amiloide, los efectos secundarios serán menos graves" antes de que el amiloide haya tenido la oportunidad de acumularse, dijo.
Eisai está probando actualmente lecanemab en el estudio de fase III AHEAD 3-45 en EA preclínica, medido por tomografía de amiloide por emisión de positrones. Se espera que el ensayo se complete en octubre de 2027, según ClinicalTrials.gov.
Heather McKenzie es editora sénior de BioSpace, centrándose en neurociencia, oncología y terapia génica. Puede contactarla en heather.mckenzie@biospace.com. Síguela en LinkedIn y Twitter @chicat08.
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