Se ha identificado un hombre con una rara variante genética que puede haberlo protegido de una de las peores formas de Alzheimer temprano

Publicado originalmente por Stephanie Pappas el 15 de mayo de 2023

El descubrimiento de una variante genética que protege contra una forma temprana e insidiosa de Alzheimer podría conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad.

Un hombre portador de una mutación genética que lo predisponía para desarrollar la enfermedad de Alzheimer a temprana edad, se mantuvo sano durante muchos años gracias a otro gen. (Crédito de la imagen: byakkaya vía Getty Images)

Una variante genética recién descubierta protege contra una forma particularmente devastadora de la enfermedad de Alzheimer a edad temprana, aumentando las esperanzas de los científicos de encontrar tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de esta y otras formas de la enfermedad.

“El descubrimiento es solo la segunda variante genética conocida para proteger contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD por sus siglas en ingles), una forma de Alzheimer causada por una mutación genética heredada. Las personas con ADAD comienzan a mostrar signos de demencia a mediados de los 40 y rara vez sobreviven más allá de los 60 años”, explicaba a Live Science el coautor del estudio, el Dr. Joseph Arboleda-Velásquez, investigador biomédico de la Universidad de Harvard.

El paciente objeto del nuevo estudio era un miembro masculino de una familia colombiana que los investigadores han estado siguiendo durante mucho tiempo por ser portadores conocidos de la mutación genética que causa ADAD. Este hombre portaba ese gen, pero en lugar de sucumbir a una demencia temprana, se mantuvo saludable hasta finales de los sesenta años y desarrolló sólo una variante leve de Alzheimer leve a los 72 años. Murió a los 73 años de edad por causas no relacionadas con la demencia.

"Fue realmente notable que llegara a esa edad, teniendo en cuenta sus probabilidades como portador del gen ADAD", dijo Arboleda-Velásquez.

Para averiguar cómo lo había logrado, Arboleda-Velásquez y sus colegas secuenciaron los genes del hombre y elaboraron una lista de variantes genéticas, o versiones específicas de genes, que podrían haber sido protectoras. Un gen en concreto, el RELN, apareció como posible causante, ya que la proteína que codifica se une a los mismos receptores celulares que la proteína producida por un gen bien conocido llamado APOE. Portar una variante del gen APOE aumenta el riesgo de Alzheimer, al impulsar parcialmente la formación de placas amiloides, grupos de proteínas mal plegadas consideradas como un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores estudiaron en laboratorio los efectos del gen RELN en células y en ratones y descubrieron que la variante que portaba el hombre en realidad hacía que la proteína que RELN codifica se uniera más estrechamente a su receptor. Este efecto parece ayudar a la proteína de RELN a estabilizar la proteína tau, que puede formar ovillos enredados en el cerebro, otro signo revelador de la enfermedad de Alzheimer.

El paciente había reducido los ovillos de tau en muchas partes de su cerebro en comparación con otros pacientes de Alzheimer, pero algunas partes todavía mostraban patología tau. “Profundizar en la variante genética y en cómo protege contra el Alzheimer temprano deber ser el siguiente paso”, dijo el Dr. Kenneth Kosik, neurólogo de la Universidad de California, Santa Bárbara, que estudia ADAD pero que no participó en la investigación actual.

La variante RELN que portaba el hombre parecía tener un efecto diferente de la variante protectora anterior que este mismo grupo de investigadores informó en otro individuo en 2019. En ese primer caso, una mujer con ADAD no desarrolló ningún signo de demencia hasta los 70 años. Aunque el cerebro de la mujer tenía signos de placas amiloides, ninguna área mostraba altos niveles de tau mal plegada. En lugar de a una variante RELN, tenía que agradecer a una variante APOE por la reducción de tau malformada, informaron los científicos.

“Aunque los dos individuos resistentes a ADAD tenían diferentes mecanismos genéticos que actuaban en sus cerebros, el resultado final fue el mismo”, dijo Arboleda-Velásquez: reducción de la patología tau y una resiliencia impactante al Alzheimer.

“Neurológicamente, el caso de la primera mujer fue más fácil de desentrañar que este nuevo caso”, dijo Kosik a Live Sciece. “APOE es un gen bien conocido entre la comunidad investigadora de Alzheimer”, dijo Kosik, “mientras que las funciones de RELN son menos conocidas”.

"Si conseguimos entender el mecanismo, utilizado por este gen para controlar tal proteína... tal vez podamos encontrar un medicamento que active esa vía", dijo.

Arboleda-Velásquez y sus colegas han identificado a otras personas que parecen estar sanas a pesar de portar la mutación para el Alzheimer a edad temprana, por lo que tienen la intención de continuar buscando variantes genéticas que confieran protección. Aunque ADAD es solo una forma de Alzheimer, comparte las mismas placas, ovillos enredados y progresión que la enfermedad de inicio tardío, solo que antes y más rápidamente. Por lo tanto, los investigadores son optimistas de que un tratamiento para el Alzheimer a temprana edad también protegerá a las personas que contraen la enfermedad más adelante en la vida.

"Creo que estos casos están preparando el escenario para la próxima generación de terapias para el Alzheimer", dijo.

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