Desarrollan una enzima de ADN de silenciamiento génico capaz de actuar sobre una sola molécula y que podría revolucionar el tratamiento del cáncer, las enfermedades infecciosas y los trastornos neurológicos

Publicado originalmente por la Universidad de California, Irvine, el 8 de mayo de 2023

Un bucle de horquilla de un pre-ARNm. Se destacan en verde las nucleobases y en azul la columna vertebral de ribosa-fosfato. Hay que tener en cuenta que esta es una sola hebra de ARN que se pliega sobre sí misma. Crédito: Vossman/ Wikipedia

Investigadores de la Universidad de California (UCI), Irvine, han desarrollado una enzima de ADN, o DNAzima, que puede distinguir entre dos hebras de ARN dentro de una célula y cortar la hebra asociada con la enfermedad mientras deja intacta la hebra sana. Esta innovadora tecnología de "silenciamiento génico" podría revolucionar el desarrollo de DNAzimas para tratar el cáncer, las enfermedades infecciosas y los trastornos neurológicos.

Las DNAzimas son enzimas de ácidos nucleicos que cortan otras moléculas. Por métodos químicos, el equipo de la UCI desarrolló la enzima Dz 46, que se dirige específicamente a la mutación de alelo específico de RNA en el gen KRAS, uno de los reguladores maestros del crecimiento y la división celular, que se encuentra en el 25 por ciento de todos los cánceres humanos. Una descripción de cómo el equipo logró esta evolución de la enzima se publicó recientemente en la revista online Nature Communications.

"Generar enzimas de ADN que puedan funcionar eficazmente en las condiciones naturales de los sistemas celulares ha supuesto un desafío mayor de lo esperado", dijo el autor correspondiente John Chaput, profesor de ciencias farmacéuticas de la UCI. "Nuestros resultados sugieren que la evolución química podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias para una amplia gama de enfermedades".

El silenciamiento génico ha estado disponible durante más de 20 años y algunos medicamentos aprobados por la FDA incorporan varias versiones de la tecnología, pero ninguno puede distinguir una mutación puntual en una cadena de ARN. El beneficio de la enzima Dz 46 es que puede identificar y cortar una mutación genética específica, ofreciendo a los pacientes un tratamiento innovador de medicina de precisión.

La DNAzima se asemeja en su forma a la letra griega omega y actúa como un catalizador, acelerando las reacciones químicas. Los "brazos" a izquierda y derecha se unen a la sección objetivo del ARN. El bucle se une al magnesio y pliega y corta el ARN en un lugar muy específico. Pero la generación de ADNzimas con alta actividad de renovación múltiple en condiciones fisiológicas, requirió algo de ingenio, porque las ADNzimas normalmente dependen mucho de concentraciones de magnesio que no se encuentran dentro de una célula humana.

"Resolvimos ese problema rediseñando la DNAzima a través de la química para reducir su dependencia del magnesio y lo hicimos de tal manera que pudiéramos mantener una alta actividad de renovación catalítica", dijo Chaput. "El nuestro es uno de los primeros, si no el primer ejemplo, de haberlo logrado. Los próximos pasos irán encaminados a mejorar Dz 46 para que esté preparada para proceder con los ensayos preclínicos".

Los miembros del equipo Kim Thien Nguyen, científico del proyecto, y Turnee N. Malik, becario postdoctoral, ambos del Departamento de Ciencias Farmacéuticas, también participaron en este estudio.

Los investigadores y la UCI han presentado solicitudes provisionales de patente para registrar la composición química y preferencia de escisión de su Dz 46. Chaput es consultor de la compañía de desarrollo de medicamentos 1E Therapeutics, que apoyó este trabajo.

Más información: Kim Nguyen et al, Evolución química de una enzima de ADN autónoma con actividad de silenciamiento génico específico de alelos, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38100-9

Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por University of California, Irvine

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