Un equipo de científicos descubre un intermediario estable del receptor de serotonina

Publicado originalmente por Max Delbrück Center for Molecular Medicine el 4 de septiembre de 2024

Los investigadores han identificado una forma intermedia del receptor de serotonina 5-HT3A (azul). En su forma final, se añade una quinta subunidad (verde). La forma intermedia representa una posible nueva diana farmacológica. Crédito: Centro Max Delbrück

Un nuevo estudio publicado en The EMBO Journal apunta a nuevas estrategias potenciales para tratar trastornos psiquiátricos y gastrointestinales que no se abordan bien con los medicamentos actuales. La Dra. Bianca Introini y sus colegas del laboratorio de Biología Estructural In Situ del Profesor Misha Kudryashev han identificado una forma intermedia estable del receptor 5-HT3A pentamérico, una proteína de membrana celular, activado por serotonina.

La capacidad de los investigadores para identificar una estructura de este tipo es excepcional, afirma Kudryashev, porque los intermediarios de ensamblaje de proteínas de membrana son notoriamente difíciles de purificar. La forma intermedia podría servir como nueva diana farmacológica.

La serotonina es un neurotransmisor bien conocido que modula la actividad neuronal y diversos procesos neuropsicológicos. Los fármacos dirigidos a los receptores de serotonina se utilizan ampliamente en psiquiatría y neurología, por ejemplo. También se administran a los pacientes para aliviar las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia y la radioterapia. Sin embargo, estos fármacos suelen tener efectos secundarios que limitan su uso.

De los siete receptores de serotonina conocidos, el 5-HT3A es el único que es un canal iónico: proteínas formadoras de poros de membrana que actúan como porteros y permiten el flujo de iones seleccionados a través de las membranas celulares. Las células con canales iónicos 5HT3A se encuentran en el tronco encefálico y el tracto gastrointestinal. Estas células forman parte de un circuito que regula el movimiento de los alimentos a través del intestino, transmite información sensorial y desencadena el reflejo de nausea.

Estudio de la estructura de los receptores de serotonina

Las células vivas están rodeadas de membranas. Muchas de ellas contienen proteínas que participan en la transmisión de señales y el transporte de sustancias a través de las membranas. Las proteínas de membrana son, por tanto, importantes para mantener la salud de las células, y las alteraciones de su funcionamiento están asociadas a muchas enfermedades.

Las proteínas de membrana pueden ser multiméricas, por lo que varias copias de la misma molécula se ensamblan para formar una estructura funcional final. La síntesis y ensamblaje de proteínas de membrana multiméricas tiene lugar en el interior de las células, lo que dificulta el estudio de los intermediarios de este proceso.

Durante varios años, el laboratorio de Kudryashev ha investigado a nivel atómico cómo se abre y se cierra el canal iónico del receptor de serotonina en respuesta a la unión de serotonina. Para estudiar la estructura de la proteína, el equipo de investigación utiliza la criomicroscopía electrónica, una técnica que permite obtener imágenes de una fina capa de proteínas o células congeladas mediante electrones.

No las cinco subunidades canónicas

Al estudiar la estructura del receptor 5-HT3A, el Dr. Introini descubrió que algunas moléculas estaban formadas por cuatro subunidades unidas en un complejo tetrámero, en lugar de las cinco canónicas.

«Esto era curioso», dice el Dr. Introini, “porque los receptores de bucle Cys están formados por cinco subunidades proteicas”. Las cinco subunidades suelen formar un complejo pentamérico.

Para profundizar en la función de los tetrámeros, los investigadores colaboraron con científicos del Centro de Investigación para el Descubrimiento de Fármacos Asistido por Ordenador del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Shenzhen (China). Mediante simulaciones computacionales, propusieron que el tetrámero era una estructura intermedia que se procesa para producir la estructura pentamérica final.

Curiosamente, los tetrámeros existen en dos formas distintas. Una de ellas tiene un dominio extracelular parcialmente abierto que, como demuestran los experimentos de simulación de dinámica molecular, permite la inserción de la quinta subunidad, explica Kudryashev, lo que demuestra que el tetrámero es efectivamente una molécula intermedia.

«La publicación no sólo avanza en nuestra comprensión de la síntesis y el ensamblaje de estas proteínas y otras proteínas multiméricas en membranas», dice Kudryashev, »sino que también sugiere una posible estrategia alternativa para regular los niveles de serotonina en las células dirigiéndose a esta proteína intermedia.»

Más información: : Bianca Introini et al, Structure of tetrameric forms of the serotonin-gated 5-HT3A receptor ion channel, The EMBO Journal (2024). DOI: 10.1038/s44318-024-00191-5

Información de la revista: EMBO Journal

Proporcionado por el Max Delbrück Center for Molecular Medicine

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