Descubierto un nuevo mecanismo en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer
Publicado originalmente por el VIB (Instituto de Biotecnología de Flandes) el 15 de abril de 2024
Los fragmentos de APP-C-Terminal (APP-CTF) se acumulan entre
el retículo endoplásmico y los lisosomas. Crédito: VIBLa enfermedad de Alzheimer (EA) sigue siendo uno de los trastornos neurodegenerativos más difíciles y prevalentes, afectando a millones de individuos en todo el mundo. En un nuevo estudio publicado en Developmental Cell, investigadores del laboratorio de Wim Annaert (VIB-KU Leuven) han identificado un nuevo mecanismo potencialmente relacionado con las primeras fases de la EA. Han demostrado que un fragmento de la proteína precursora del amiloide (APP), denominado APP-CTF, interrumpe la comunicación entre compartimentos celulares que son cruciales para el almacenamiento de calcio y la eliminación de residuos, lo que podría ser un acontecimiento temprano que precede a la muerte de las células neuronales.
Estos hallazgos, con posibles implicaciones para el desarrollo de nuevos tratamientos de la EA, sugieren que es necesario tener en cuenta la prevención de la acumulación de APP-CTF para desarrollar tratamientos más eficaces.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida progresiva de la función cognitiva, el deterioro de la memoria y cambios en el comportamiento. Una de las características visibles en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer es la formación de placas amiloides -grumos de péptidos β-amiloides (Aβ), que son productos degradados de la proteína precursora amiloide (APP). Estos fragmentos de Aβ se acumulan en las neuronas al principio de la enfermedad, incluso antes de que se observe deterioro cognitivo.
La nueva investigación, sin embargo, sugiere que en el cerebro de la EA podrían producirse incluso acontecimientos anteriores a la formación de la placa y que la proteína APP desempeña un papel en estas fases tempranas. Hasta ahora, el mecanismo subyacente era un misterio.
En su último estudio, el laboratorio de Annaert, del VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research, identificó un mecanismo que explica cómo la APP puede contribuir a estas fases tempranas de la EA. Este descubrimiento podría abrir nuevos caminos en la investigación y el tratamiento de la EA.
Interrupción de la comunicación celular
La APP se encuentra en las membranas de las células cerebrales. El cerebro produce constantemente nuevas moléculas de APP al tiempo que descompone y elimina las antiguas. En este proceso intervienen tijeras enzimáticas, siendo la gamma-secretasa la última que genera los conocidos y bien estudiados péptidos Aβ en la EA.
Durante mucho tiempo se pensó que bloquear la gamma-secretasa sería el paso lógico para evitar la producción de fragmentos tóxicos de Aβ. Sin embargo, esto conduce a la acumulación de su precursor, los fragmentos APP-C-Terminal, o APP-CTFs. Ahora, los investigadores han descubierto que estos fragmentos también son tóxicos para las neuronas. Al parecer, se acumulan entre el retículo endoplásmico (RE), compartimento crucial para la síntesis de lípidos y el almacenamiento de calcio, y los lisosomas, los llamados "contenedores de residuos" de las neuronas, que son fundamentales para degradar los desechos celulares.
"Al hacerlo, los APP-CTF alteran el delicado equilibrio del calcio dentro de los lisosomas", explica la Dra. Marine Bretou, primera autora del estudio. "Esta alteración desencadena una cascada de acontecimientos. El RE ya no puede rellenar eficazmente los lisosomas con calcio, lo que provoca una acumulación de colesterol y una disminución de su capacidad para descomponer los desechos celulares. El resultado es el colapso de todo el sistema endolisosomal, crucial para mantener la salud de las neuronas".
El nuevo estudio corrobora que los APP-CTF resultantes de la supresión de la gamma-secretasa podrían ser en realidad los culpables de la disfunción endolisosomal, tal y como se observa en las primeras fases de la EA.
Un cambio de paradigma en la comprensión de las primeras fases de la patogénesis de la EA
Esta investigación supone un avance significativo en nuestra comprensión de las posibles causas de la enfermedad en las primeras fases de la EA. Un resultado destacable de este estudio es que estas fases tempranas podrían estar causadas por otro fragmento de la misma molécula APP en lugar de por Aβ.
Esto tiene implicaciones significativas para los enfoques terapéuticos actuales que pretenden limpiar el cerebro de la EA de placas amiloides, ya que tienden a ignorar los efectos tóxicos de otros fragmentos. Otros intentos se centran en las proteínas tau o la neuroinflamación, que son otros rasgos distintivos de la progresión de la EA que tienen como objetivo eventos posteriores. Sin embargo, la intervención precoz es probablemente la clave para detener o incluso prevenir la EA.
"El fracaso de los ensayos clínicos con inhibidores de la gamma-secretasa puede explicarse por el hecho de que nos centrábamos en un único culpable y en una fase demasiado tardía de la enfermedad", explica el Prof. Annaert, autor principal del estudio.
"Los resultados de nuestra investigación sugieren que los moduladores de la gamma-secretasa, que pueden ayudar a promover la eliminación de APP-CTF tóxicos sin bloquear la enzima por completo, pueden ser un objetivo más relevante para la intervención temprana en la EA. La clave podría estar en encontrar el equilibrio adecuado entre la eliminación de APP-CTF y la prevención de la placa".
De cara al futuro, los científicos están aunando esfuerzos con sus colegas para desarrollar estos moduladores basándose en estos novedosos conocimientos y seguirán explorando la homeostasis celular en las primeras fases de la EA.
Más información: : Marine Bretou et al, Accumulation of APP C-terminal fragments causes endolysosomal dysfunction through the dysregulation of late endosome to lysosome-ER contact sites, Developmental Cell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.03.030
Información de la revista: Development Cell
Proporcionado por VIB (the Flanders Institute of Biotechnology)
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